Encephalitozoon cuniculi

Einleitung

Die Enzephalitozoonose ist eine sehr h�ufige Infektionskrankheit bei Kaninchen (Ewringmann und G�bel 1999, Ebrecht und M�ller 2004, Harcourt-Brown und Harcourt-Brown 2006), die zunehmend auch als Heimtiere gehalten werden. Die Enzephalitozoonose wird durch den obligat intrazellul�r parasitierenden Erreger Encepahlitozoon (E.) cuniculi hervorgerufen. Zwar sind akute Krankheitsverl�ufe mit Todesfolge im Vergleich zu der recht hohen Seropr�valenz der hiesigen Kaninchenbest�nde eher selten, doch k�nnen auch die meist subklinisch-latent verlaufenden Infektionen bereits L�sionen an den Nieren, im Gehirn und an anderen Organen hervorrufen (Hartmann 2004).

Da durch molekularbiologische und immunologische Untersuchungen gleiche Erregergenotypen bei Mensch und Tier nachgewiesen werden konnten, muss E. cuniculi als Zoonoseerreger eingestuft werden (Halanova et al. 2003, Deplazes et al. 1996).

W�hrend sich bei immunkompetenten Menschen Infektionen nahezu ausschlie�en lassen, stellt die Enzephalitozoonose als opportunistische Infektion f�r Menschen mit einem ausgepr�gten zellul�ren Immundefekt (z.B. Transplantatempf�nger, HIV-positive Patienten) eine Gefahr dar (Mathis et al. 1997, 2005, Zender et al. 1989, Hollister et al. 1991). Bei ihnen kann sich eine Infektion als Keratokonjunktivitis manifestieren oder nach systemischer Infektion mit Pneumonie, Sinusitis, Harnwegsinfektion, Nephritis, Hepatitis, Peritonitis oder einhergehen (Franzen et al. 1995, Zender et al. 1989).

Laut Ebrecht und M�ller (2004) stellen Kaninchen als potentielle �bertr�ger von Zoonosen auch f�r Kinder eine m�gliche Gefahr dar, da diese zumeist sehr intensiven K�rperkontakt mit den Tieren haben und ihr Immunsystem oftmals noch nicht vollst�ndig ausgebildet ist.

Es kann davon ausgegangen werden, dass ein gro�er Teil der als Heimtiere gehaltenen Kaninchen Kontakt mit E. cuniculi hatte. Die akute Erkrankungen mit klinischer Symptomatik scheint im Vergleich dazu jedoch relativ selten aufzutreten. Es muss allerdings ber�cksichtigt werden, dass auch klinisch unauff�llige Tiere mit dem Urin Sporen ausscheiden (Ebrecht und M�ller 2004, Keeble und Shaw 2006).

Der serologische Nachweis von Antik�rpern gegen E. cuniculi sollte daher in der tier�rztlichen Praxis zur Standarddiagnostik geh�ren, um Besitzer �ber eine Infektion ihres Heimtieres und das zoonotische Potenzial des Erregers informieren zu k�nnen (Ewringmann und G�bel 1999, Ebrecht und M�ller 2004).

Erreger

Die Enzephalitozoonose tritt vorwiegend beim Kaninchen auf und wird durch den Erreger Encephalitozoon (E.). cuniculi hervorgerufen. Der Erreger weist dar�ber hinaus jedoch ein breites Erregerspektrum auf. Neben einer Vielzahl von S�ugetierspezies, wie z.B. Meerschweinchen, Maus, Ratte, Hamster, Nerz, Hund, Katze, Blaufuchs, Schaf, Rind, Pferd, Affe, Mensch (Kellet und Bywater 1980, Pang und Shadduck 1985, Hollister 1989, Shadduck und Baskin 1989, Patterson-Kane et al. 2003), k�nnen auch einige Vogelarten infiziert werden (Poonacha et al. 1985, Reetz 1993).

E. cuniculi geh�rt zur Ordnung der Mikrosporidien. Es handelt sich dabei um sehr kleine sporenbildende Protozoen, die sich obligat intrazellul�r entwickeln (Hartmann 2004).

Der Entwicklungszyklus von E. cuniculi l�uft in drei Stadien ab. Die umweltresistente Spore enth�lt einen spiralf�rmig aufgerollten, tubul�ren Polfaden und stellt das infekti�se Stadium dar. Nach peroraler Aufnahme wird der Polfaden im Gastrointestinaltrakt des Wirtes ausgest�lpt und so die Wirtszelle penetriert. Durch den holen Polfaden findet die Invasion der Wirtszelle durch das Sporoplasma, dem eigentlichen Parasit, statt. Die proliferative Phase (ungeschlechtliche Teilung) findet im Zytoplasma der Wirtszelle statt. �ber die Bildung von so genannten Sporonten und Sporoblasten kommt es zur Reifung infektionsf�higer Sporen, die nach Ruptur der Wirtszelle freigesetzt und h�matogen in nahezu alle Organe verteilt werden. Nach der Infektion stellen die Nieren und das Gehirn die Pr�dilektionsorgane dar (Wasson und Peper 2002, Hartmann 2004).

Histopathologisch lassen sich bei infizierten Tieren nicht eitrige, granulomat�se Meningoencephalitiden und granulomat�se interstitielle Nephritiden nachweisen (K�nzel 2006). Makroskopisch k�nnen betroffene Nieren oberfl�chliche multiple irregul�re narbige Einziehungen aufweisen (Hartmann 2004).

Erreger�bertragung

Der �bertragungsmodus der Sporen von E. cuniculi ist noch nicht abschlie�end gekl�rt (Ewringmann und G�bel 1999). Die Hauptausscheidung der Erregersporen erfolgt w�hrend bestimmter Infektionsstadien �ber den Harn. Dies kann zu einer Verunreinigung von Einstreu und Futter und somit zu einer peroralen Infektion weiterer Tiere f�hren (Hartcourt-Brown und Holloway 2003). Au�erdem wird von einer aerogenen (Cox et al. 1979) und einer vertikalen (transplazentare) (Lyngset 1980, Baneux und Pognan 2003) �bertragung berichtet. Diese Infektionswege scheinen allerdings von untergeordneter Bedeutung zu sein (Hartmann 2004).

Verbreitung

�ber die Verbreitung bzw. den Durchseuchungsgrad der Kaninchenpopulation mit E. cuniculi sind in der Literatur sehr unterschiedliche Angaben zu finden. Die Angaben schwanken zwischen 20-95% seropositiver Tiere je nach untersuchter Kaninchenpopulation (Gannon 1980, Ebrecht und M�ller 2004).

Die statistische Auswertung von 433 Kaninchenseren, die zwischen Juli 2003 und April 2004 in einem Diagnostik-Labor eingingen, ergab 54,5 % seropositive Tiere (Ebrecht und M�ller 2004). Weitere Studien ergaben positive Serumantik�rpertiter von 42% (Meyer-Beckwoldt et al. 1997), 52% (Keeble und Shaw 2006) und 41,7% (Halanova et al. 2003) bei nicht vorselektierten Kaninchen (Meyer- Breckwoldt et al. 1997).

Diese Zahlen werden best�tigt durch eine Untersuchung von Ewringmann und G�bel von 1999, bei der 45,1% der untersuchten Kaninchen Antik�rpertiter zwischen 1:20 und 1:1280 aufwiesen (Ewringmann und G�bel 1999).

Klinik

E. cuniculi verursacht beim Kaninchen im Allgemeinen eine subklinisch-latente Infektion, die �ber Jahre persistieren kann. Als Ursachen f�r eine pl�tzliche Erregerausscheidung und einer daraus resultierenden klinisch manifesten Erkrankung wird eine Suppression des Immunsystems durch Stressfaktoren oder interkurrierende Infektionen vermutet (Hartmann 2004). Der akute Krankheitsverlauf ist vorwiegend durch zentralnerv�se St�rungen gekennzeichnet, dar�ber hinaus kommt es jedoch auch zu Niereninsuffizienzen und okul�ren Ver�nderungen (Hartcourt-Brown und Holloway 2003).

Klinische Symptome
Wie eine Untersuchung von Ewringmann und G�bel von 1999 zeigte, weisen 45,1% der untersuchten Kaninchen Antik�rpertiter zwischen 1:20 und 1:1280 auf. Von den seropositiven Tieren wiesen 40,8% klinische Symptome einer Enzephalitozoonose auf. Dies �u�erte sich bei 45,1% der Tiere als ZNS-St�rungen, 31,4% hatten eine Niereninsuffizienz und nur bei 3,9%der Tiere traten ZNS- und Nierensymptome gleichzeitig auf. Bei 13,7% der klinisch auff�lligen Tieren war eine phakoklastische Uveitis festzustellen und bei 5,9% der Tiere waren alle drei Symptome vorhanden (Ewringmann und G�bel 1999).

Die am h�ufigsten auftretenden neurologischen Symptome sind Ataxien mit schwankendem Gang bis hin zu Kreisbewegungen und Rotationen um die L�ngsachse, Tortikollis bis zu 180� sowie Augenzittern (Nystagmus). Seltener treten Paresen einer bis aller vier Gliedma�en, Verz�gerung des Pupillarreflexes bis hin zum Ausfall und Kr�mpfe (tonisch-klonisch mit Opisthotonus) oder Anf�lle (Absencen oder Automutilation) auf (Ewringmann und G�bel 1999).

Patienten mit Niereninsuffizienz zeigen meist nur unspezifische Symptome, wie Inappetenz, Exsikkose, Apathie und Gewichtsverlust (Ewringmann und G�bel 1999). Selten wird von einem vermehrten Harndrang (Polyurie) und vermehrter Wasseraufnahme (Polydipsie) berichtet, die gelegentlich mit durchn�sstem Fell in der Anogenitalregion einhergehen (Hartmann 2004). Bei einigen Tieren f�hrt die Niereninsuffizienz zu Mineralisationsst�rungen des Skelettes durch eine sekund�re renale Osteodystrophie, die zu pathologischen Frakturen f�hren kann (Ewringmann und G�bel 1999).

Zunehmend h�ufiger wird eine phakoklastische Uveitis (meist einseitig und mit fortschreitendem Verlauf) ohne Verhaltens�nderungen oder St�rungen des Allgemeinbefindens beschrieben (Stiles et al. 1997, Ewringmann und G�bel 1999). Es handelt sich dabei um einen reaktiven Prozess, der durch den Austritt von Linsenprotein nach Ruptur der vorderen Linsenkapsel verursacht wird. Klinisch sind neben einer deutlichen Iritis mit starker Gef��injektion, ?wei�e Massen? in der vorderen Augenkammer zu erkennen, die die Iris teilweise verdecken. Die phakoklastische Uveitis kann durch eine Ablagerung von E. cuniculi-Sporen in der Linse hervor gerufen werden. Die phakoklastische Uveitis ist bei den betroffenen Patienten oft der einzige klinische Hinweis auf eine Enzephalitozoonose und weist auf eine fr�he intrauterine Infektion hin, als die Linsenkapsel noch sehr d�nn oder noch gar nicht entwickelt war (Hartmann 2004). Au�erdem wird von Herzmuskell�sionen berichtet, die entweder asymptomatisch bleiben oder auch zum pl�tzlichen Herztod f�hren k�nnen (Harcourt-Brown und Holloway 2003).

Diagnose

Mit Hilfe klinischer, labordiagnostischer und serologischer Untersuchungen ist die Diagnose der Enzephalitozoonose problemlos m�glich (Ewringmann und G�bel 1999).

Zur Diagnostik geh�ren eine klinische bzw. neurologische Untersuchung ebenso wie eine otoskopische Untersuchung und eine spezielle Augenuntersuchung. Au�erdem k�nnen bildgebende Verfahren (u.a. Bulla-R�ntgen) eingesetzt werden (K�nzel 2006).

Die Aussagekraft von Laborparametern zur Diagnosesicherung ist fraglich, da bei Patienten mit ZNS-Symptomen bzw. phakoklastischer Uveitis die Blutwerte h�ufig nicht von denen seronegativer Kaninchen abweichen (Hartmann 2004).

Bei Nierensch�digung k�nnen erh�hte Harnstoff- und Kreatininwerte festgestellt werden. Allerdings haben Ewringmann und G�bel in einer Untersuchung 1999 nachgewiesen, dass auch bei klinisch unauff�lligen seropositiven Tieren Anzeichen einer Nierensch�digung auftreten k�nnen. Die Harnstoff- und Kreatininwerte lagen signifikant �ber denen gesunder, seronegativer Kaninchen, ohne dass jedoch die obere Normwertgrenze �berschritten wurde (Ewringmann und G�bel 1999).

Als m�gliche weitere Ver�nderungen der Laborparameter werden erh�hte neutrophile Granulozyten und Monozyten mit auff�lliger Lymphopenie Uveitis und gleichzeitiger Erniedrigung von H�moglobin, H�matokrit und Erythrozyten genannt (Miels 2002).

Die Bestimmung von Antik�rper gegen E. cuniculi gilt als sichere Methode, da die Antik�rper-Bildung bereits 13-28 Tage nach der Infektion einsetzt. Daher kann der Test deutlich vor einem Nachweis der Erreger in den Zielorganen Gehirn und Niere sowie vor ersten histopathologischen Ver�nderungen und damit auch vor dem Auftreten klinischer Symptome eingesetzt werden (Cox und Gallichio 1978).

Der Nachweis von Sporen im Urin mittels Tuschetest ist nur im positiven Fall beweisend, da die Ausscheidung infekti�ser Sporen sporadisch erfolgt und bei der zentralnerv�sen Form der Erkrankung nur selten Erreger �ber den Urin ausgeschieden werden (Cox u. Gallichio 1978). Die Liquoranalyse (monolymphozyt�re Pleozytose) kann zus�tzliche Hinweise auf eine akute Enzephalitozoonose geben. Sie ist allerdings nicht beweisend, da auch andere Ursachen in Frage kommen. Eine eindeutige Diagnose liefert die direkte Nachweismethode mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) aus Harn und Liquor (K�nzel 2006).

Die Erregeranzucht aus Organ- oder Urinproben in der Gewebekultur ist m�glich, f�r die Praxis aber zu aufw�ndig und zu teuer (Hartmann 2004).

Differenzialdiagnosen

Als Differentialdiagnosen zur Tortikollis m�ssen Otitis media oder -interna, meist als Komplikation des Kaninchenschnupfen-Komplexes (Rhinitis contagiosa cuniculi), ausgeschlossen werden. Diese gehen meist mit zus�tzlichen Symptomen wie Konjunktivitis, Rhinitis und/oder Sinusitis einher. Auch eine Otitis externa, hervorgerufen durch Psoroptes cuniculi kann, wenn auch seltener, zu einer Kopfschiefhaltung f�hren (Keeble 2006, K�nzel 2006).
Au�erdem sollte an Traumata, Toxoplasmose, angeborene Missbildungen, Neoplasien (malignes Lymphom), virale Infektionen (Herpes simplex) und Intoxikationen gedacht werden (Hartmann 2004, Keeble 2006).

Therapie

Fenbendazol
W�hrend bis vor wenigen Jahren eine Therapie der Enzephalitozoonose aussichtslos erschien (Ewringmann und G�bel 1999), steht jetzt mit Fenbendazol ein kausal wirksamers Therapeutikum mit gro�er Sicherheitsbreite zur Verf�gung (Hartmann 2004). Die gute Wirksamkeit mit Erregerelimination wurde erstmals von Suter et al. 2001 in einer Studie belegt. Die Behandlung erfolgt beim Kaninchen in der Dosierung von 20 mg/kg Fenbendazol einmal t�glich �ber 28 Tage (Suter et al. 2001, Hartmann 2004, Keeble und Shaw 2006, K�nzel 2006, Harcourt-Brown und Harcourt-Brown 2006). Fenbendazol besitzt bei allen Tierarten eine sehr geringe akute Toxizit�t und dadurch eine gro�e Sicherheitsbreite. Intoxikationen sind auch nach �berdosierung praktisch nicht m�glich (Ungemach 1994). Eine teratogene Wirkung konnte nicht festgestellt werden (Baeder et al. 1974).

Glukokortikoide
Der Einsatz von Glukokortikoiden als Begleittherapie wird zur Unterdr�ckung der entz�ndlichen Begleitreaktionen im ZNS wegen der immunsuppressiven Wirkung kontrovers diskutiert. Einige Autoren bef�rworten in der akuten Phase den kurzfristigen Einsatz kurzwirksamer Glukokortikoide (z.B.: ein- bis zweimal Dexamethason in einer Dosierung von 0,2 mg/kg s.c.) (Ewringmann und G�bel 1999, Keeble und Shaw 2006). Harcourt-Brown und Harcourt-Brown 2006 setzen bei akuten neurologischen Symptomen zur Unterdr�ckung von Entz�ndungsprozessen Kortikosteroide sogar noch h�here Dosen (z.B. 0,5-1 mg/kg Dexamethason) ein und bei weniger akuten Erkrankungen 0,2 mg/kg Dexamethason. Andere Autoren empfehlen, auf ihren Einsatz ganz zu verzichten (Miels 2002).

Antibiotika
Als Antibiotika werden Oxytetracyclin (20 mg/kg �ber 14 Tage) oder Trimethoprim/Sulfonamid (30 mg/kg �ber 14 Tage) angewendet. Bei diesen Wirkstoffen ist zwar die in-vitro Wachstumshemmung nachgewiesen, jedoch sind sie nicht ?liquorg�ngig?. Ein die Blut-Hirn-Schranke �berwindendes Antibiotikum ist Chloramphenicol (30 mg/kg s.c.) (Ewringmann und G�bel 1999).

Weitere Begleittherapien
Bei epileptiformen Anf�llen k�nnen Benzodiazepine (Diazepam, Midazolam) eingesetzt werden (Keeble und Shaw 2006, K�nzel 2006). Aber auch der Einsatz von Vitamin-B Komplex (0,5 ml/kg) wird hier empfohlen (Ewringmann und G�bel 1999). Liegt eine Niereninsuffizienz vor, sollten in jedem Fall zus�tzlich Infusionen (20-40ml/kg ein- bis zweimal t�glich) zur Steigerung der Nierenperfusion vorgenommen werden (Ewringmann und G�bel 199). Allerdings kann es sinnvoll sein, vorher die Nierenwerte abzukl�ren, da h�ufig bereits irreversible Nierensch�den vorliegen (Miels 2002). Auf den Einsatz des nephrotoxischen Oxytetracyclins sollte bei Niereninsuffizienz verzichtet werden, stattdessen kann Enrofloxacin (5mg/kg zweimal t�glich s.c.) verwendet werden (Ewringmann und G�bel 1999). Bei phakoklastischer Uveitis hat sich der Einsatz von Tetracyclin-Augensalbe und dexamethasonhaltigen Augentropfen dreimal t�glich im Wechsel in Kombination mit der systemischen Anwendung von Oxytetracyclin und Dexamethason bew�hrt (Ewringmann und G�bel 1999). Bei fortgeschrittener phakoklastischer Uveitis wird die Phakoemulsifikation oder Enukleation angeraten (K�nzel 2006).

Als flankierende Ma�nahmen sollte haupts�chlich auf eine Stressreduktion geachtet werden (Miels 2002), aber auch Physiotherapie, Dekubitusprophylaxe und ggf. Zwangsern�hrung k�nnen sinnvoll bzw. notwendig sein (K�nzel 2006).