Bovine Spongiforme Enzephalopathie

BSE-Statistiken

Hier finden Sie die aktuelle Statistik �ber die BSE-F�lle in Deutschland. BSE in Deutschland

Nachdem am 24. November 2000 in Deutschland der erste BSE-Fall bei einem Rind aus Schleswig- Holstein festgestellt worden ist, sind heute (Stand: Juli 2020) bereits 415 BSE-F�lle von der Bundesforschungsanstalt f�r Viruskrankheiten der Tiere, die das BSE-Referenzzentrum f�r Deutschland darstellt, best�tigt worden. Im Jahr 2001 lag die Zahl der BSE-F�lle mit 125 geringgradig h�her als in 2002, wo lediglich 106 BSE-F�lle festgestellt wurden. 2003 sank die Zahl auf 54 F�lle. 2004 stieg sie leicht auf 65 F�lle an. In 2005 wurden jedoch nur noch 32 BSE-F�lle registriert. Die Zahl sank in den Jahren 2006 bzw. 2007 weiter auf 16 bzw. 4 F�lle. Im Jahr 2008 und 2009 traten nur noch jeweils 2 F�lle von BSE auf. Bis Oktober 2013 wurde dann in Deutschland kein BSE-Fall mehr festgestellt. Der j�ngste Fall wurde Anfang Februar 2014 diagnostiziert.
Hier findet sich die aktuelle BSE-Fall-Statistik des BMEL.
W�hrend Politiker und Wissenschaftler anf�nglich davon ausgingen, dass sich die Zahl der BSE-F�lle in Deutschland noch um ein Vielfaches erh�hen werde, wurden die anf�nglich beschlossenen BSE-Schutzma�nahmen inzwischen gelockert. So wurden in Deutschland von Januar 2001 bis Juni 2006 alle Schlachtrinder ab einem Alter von 24 Monaten mittels eines BSE-Schnelltests untersucht. Im Juni 2006 wurde das BSE-Testalter dann von 24 auf 30 Monate heraufgesetzt. Ab dem 1. Januar 2009 stand es den EU-Mitgliedsl�ndern frei, das BSE-Testalter auf 48 Monate herauf zu setzen. Ab dem 1.Juli 2011 konnten die Mitgliedsstaaten die Grenze f�r das Testalter dann sogar auf 72 Monate erh�hen. Seit dem 1. Januar 2013 ist die EU-weite Pflicht f�r systematische Tests generell aufgehoben. Aufgrund der Empfehlungen des Bundesinstituts f�r Risikobewertung (BFR) und des Friedrich-Loeffler-Instituts (FLI) bleibt in Deutschland die allgemeine Untersuchungspflicht f�r gesundgeschlachtete Rinder jedoch bestehen. Seit dem 5. Juli 2013 m�ssen in Deutschland allerdings nur noch Rinder getestet werden, die ein Mindestalter von 96 Monaten aufweisen.
Sehen Sie hier die Statistik der jedes Jahr auf BSE untersuchten Rinder in Deutschland.

Weiterhin werden im Rahmen des BSE-�berwachungsprogramms alle klinisch auff�lligen Tiere sowie alle Krank- und Notschlachtungen auf BSE getestet.

F�r Wildwiederk�uer und kleine Wiederk�uer ab einem Alter von 18 Monaten ist die Durchf�hrung von stichprobenartigen TSE-Tests.im Rahmen sogenannter Monitoring-Programme seit dem 1. Januar 2002 Pflicht.

Jeder durch einen BSE-Schnelltest ermittelte BSE-Verdacht wird abschlie�end in der Bundesforschungsanstalt f�r Viruserkrankungen der Tiere in T�bingen �berpr�ft.

Anzahl der BSE-F�lle in den einzelnen Bundesl�ndern

Bundesland	Anzahl der BSE- F�lle (1.7.2020)
Baden- W�rttemberg	47
Bayern	143
Berlin	0
Brandenburg	18
Bremen	0
Hamburg	1
Hessen	11
Mecklenburg- Vorpommern	14
Niedersachsen	76
Nordrhein- Westfalen	23
Rheinland- Pfalz	14
Saarland	1
Sachsen	15
Sachsen- Anhalt	10
Schleswig- Holstein	32
Th�ringen	9
Total	415

Quelle: Eine �bersicht �ber den BSE-Status der L�nder weltweit finden Sie bei der OIE.

TSE

TSE steht f�r Transmissible Spongiforme Enzephalopathien, die aufgrund ihrer Pathogenese auch als Prionenkrankheiten bezeichnet werden. Die Gruppe der TSE ist gerade in den letzten Jahren in das Interesse der �ffentlichkeit geraten, nachdem ein Zusammenhang zwischen der BSE des Rindes und der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) beim Menschen vermutet wurde.

Die Charakteristika von Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien

Die Bovine Spongiforme Enzephalopathie (BSE) geh�rt ebenso wie die Neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) in die Gruppe der Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien (TSE). Bei den TSE handelt es sich um �bertragbare degenerative Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), die chronisch progressiv verlaufen und stets t�dlich enden.

Es gibt verschiedene Formen der TSE, die sich hinsichtlich ihrer Genese unterscheiden. Man kennt beim Menschen heridit�r bedingte Formen, iatrogen erworbene und die sogenannten sporadischen/spontanen Formen mit ungekl�rter Ursache. Beim Tier sind dagegen nur TSE bekannt, denen eine infekti�se Genese zugrunde liegt.

Bislang sind TSE erst post mortem zweifelsfrei feststellbar. Dennoch gibt es einige wenige spezielle diagnostische Kriterien, die eine Diagnosestellung erleichtern. Post mortem liefert die Neuropathologie den abschlie�enden Beweis �ber ein Vorliegen einer TSE Erkrankung.

Alle Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien sind neuropathologisch durch sehr charakteristische Ver�nderungen der Gehirnsubstanz (Enzephalopathie) gekennzeichnet (Lantos 1992, Fraser 1993). Diese stets symmetrisch auftretende, schwammartige (spongiforme) Vakuolenbildung, kann entweder in den Nervenzellen selbst auftreten oder das umliegende Parenchym (Neuropil) betreffen. Au�erdem l�sst sich immer ein Untergang von Nervenzellen sowie eine Astrogliose beobachten (Landis et al 1981). Zudem ist eine pathologische Isoform eines k�rpereigenen Glykoproteins (das sogenannte Prion) mit immunologischen Methoden im Gehirn entweder in fibrill�rer oder granulomat�ser Form nachweisbar (Narang 2002). Bei unterschiedlich vielen Individuen einer Spezies l��t sich dar�ber hinaus auch eine Akkumulation dieses Glykoproteins zu sogenannten Amyloid-Plaques beobachten (DeArnold et al 1985).

Transmissible Spongiforme Enzephalopathien beim Tier

Die bei Tieren bislang bekannten spongiformen Enzephalopathien (SE) sind ausnahmslos infekti�sen Ursprungs. Erbliche Erkrankungen dieser Art sind bei Tieren bisher unbekannt. In der Tabelle sind die unter "nat�rlichen" Bedingungen bei Tieren auftretenden TSE aufgef�hrt. Jede dieser SE l�sst sich experimentell nicht nur auf andere Tiere der entsprechenden Spezies �bertragen, sondern auch auf andere Tierarten. Neben der Spezies ist auch das Jahr der Erstbeschreibung sowie in Klammern das Jahr, in dem die �bertragbarkeit der jeweiligen Krankheit nachgewiesen werden konnte, angegeben.

Name	Spezies	Erstbeschreibung/ (Infektiosit�tsnachweis)
Scrapie	Schafe und Ziegen Mufflon	1732 (1936) 1994
BSE (Bovine spongiforme Enzephalopathy)�	Rinder	1986 (1988)
TME (Transmissible Mink Encephalopathy)	Zuchtnerze	1965 (1965)
FSE (Feline Spongiforme Encephalopathy)��	Feliden	1990 (1992)
CWD (Chronic Wasting Disease)	Schwarzwedelhirsche, Wapitis	1980 (1983)

Transmissible Spongiforme Enzephalopathien des Menschen

In der Vergangenheit wurden die TSE des Menschen auch h�ufig als 'subakute spongiforme Enzephalopathien', 'Slow Virus Disease' oder 'Transmissible Dementias' bezeichnet. Beim Menschen ist eine erworbene, eine angeborene und eine spontane Genese von TSE bekannt. Die Genese der spontan/sporadisch auftretenden TSE-Form ist unklar.

Name	Pathogenese	Erstbeschreibung/ (Infektiosit�tsnachweis)
CJK (CJD, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit)	Heredit�r: autosomal-dominant Spontan/sporadisch: Pr�disposition vermutet Infekti�s: Pr�disposition vermutet?	1922 (1968)
vCJK (vCJD, Neue Variante der Creutzfeldt- Jakok-Krankheit)	Infekti�s	1996
FFI (Fatal Familial Insomnia)�	Heredit�r Infekti�s	1986 (1995)
GSSS (Gerstmann-Str�ussler-Scheinker-Syndrome)�	Heredit�r Infekti�s	1928 (1981)
Kuru �����������	Infekti�s	1957 (1966)

PrPc und PrPres

Aufbau und Funktion:
Zellul�re Prionproteine (PrPc) werden von nahezu allen Spezies physiologischerweise durch ein chromosomales Gen, das Prionproteingen (PRNP), codiert (Chesebro et al 1985). Prionproteine sind aus etwa 255 Aminos�uren aufgebaut und weisen eine Molekularmasse von 29- 35 kD auf. Die Aminos�uresequenzen des Prionproteins ist bei den S�ugetierspezies zu 85 bis 97 Prozent identisch. Das bedeutet, dass es sich um ein im Rahmen der Evolution hoch konserviertes Protein handelt (Gabriel et al 1992). Prionproteine sind in der Zellmembran verankerte, kupferbindende Glykoproteinmolek�le (Glykosylphosphatidylinositol, GPI), die in besonders gro�er Zahl auf der Oberfl�che von Nervenzellen anzutreffen sind (Horiuchi 1995). In geringerer Zahl sind sie aber auch auf der Oberfl�che von Zellen des lymphatischen Gewebes sowie auf anderen Zellen nachweisbar. PrPc wird in der Zelle synthetisiert, aus der Zelle auf die Oberfl�che transportiert und zu gegebener Zeit zum Zweck des Abbauvorganges wieder in die Zelle internalisiert (Caughey et al 1989).

Die Funktion der PrPc ist bislang unklar (Lledo 1996). Es wird zum einen eine pleiotrope Rolle von PrPc sowohl f�r die Zellen des Nervensystems als auch f�r andere Zellen vermutet (Martins et al 2002), zum anderen wird eine synaptische Funktion sowie ein Einfluss der Lebensdauer von Purkinje-Zellen (Sakaguchi et al 1996) diskutiert. M�use, bei denen durch die Inaktivierung des PRNP die Synthese der Prionproteine verhindert wurde, sogenannte Knock-out-M�use, zeigten weder Auff�lligkeiten in der physiologischen Entwicklung noch in ihrem Verhalten. Daraus wurde geschlossen, dass die physiologische Bedeutung des PrPc nur gering oder aber durch andere zellul�re Mechanismen kompensierbar sein muss (B�eler et al 1992, 1993).

Prionen, die auch Scrapie-assoziierte Prionen (PrPsc, PrPres) genannt oder abstrakt als PrPres abgek�rzt werden, sind ebenfalls reine Glykoproteine mit einem Molekulargewicht von 27-30 kDa. Die Aminos�uresequenz der PrPc ist mit denen der PrPsc identisch und sie lassen sich nach teilweiser Proteolyse aus den leicht gr��eren Prionproteinen gewinnen. Dabei werden die ersten 60 Aminos�uren der PrPc proteolytisch abgebaut, w�hrend der Rest des Proteinmolek�ls eine Resistenz gegen das Enzym Proteinase K aufweist (PrP27-30).

Physikalisch-chemische Eigenschaften:
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der beiden Proteine PrPc und PrPres variieren jedoch erheblich. Prionen sind proteaseresistent und wasserunl�slich, was ihren Abbau im Organismus nahezu unm�glich macht und sich sich sowohl intra- als auch extrazellul�r ablagern. Die Folge ist die Abblagerung des pathologischen Glykoproteins und in vielen F�llen die Akkumulation zu sogenannten Amyloid-Plaques. Au�erdem sind sie sehr stabil und gegen Umwelteinfl�sse weitestgehend resistent. Weder S�uren, DNSsen und RNSsen angreifende Desinfektionsmittel, sehr hohe Temperaturen, UV-Strahlen, ionisierende Strahlung (Bellinger-Kawahara et al 1987) noch andere anerkannte Inaktivierungsverfahren konventioneller Erreger k�nnen der pathologischen Form des Proteins vollst�ndig die Infektiosit�t nehmen, die mit dem proteaseresistenten Teilst�ck PrP27-30 in Verbindung gebracht werden.

Die hohe Widerstandsf�higkeit erfordert eine besondere Auswahl von Desinfektions- und Sterilisationsma�nahmen, um eine �bertragung durch Medizinprodukte sicher ausschlie�en zu k�nnen.

Mindestens partiell wirksame Verfahren / Mittel	Unwirksame Verfahren / Mittel
- sorgf�ltige (insbesondere alkalische) Reinigung - 1 M NaOH mind. 1 h, 20� C - 2,5 - 5 % NaOCl mindestens 1h; 20� C (mindestens 20.000 ppm Chlorgehalt) - mind. 4 M GdnSCN mind. 30 Minuten; 20� C - Dampfsterilisation	- Alkohol - Aldehyde; Formaldehyd-Gas - Ethylenoxid-Gas - H2O2 - Phenole - Iodophore - HCl - Trockene Hitze - UV-Strahlung - Ionisierende Strahlung

Die Protein-only-Hypothese

Schon Griffiths hatte 1967 den Protein-only-Verdacht ge�u�ert. Stanley B. Prusiner postulierte diesen Verdacht 1982 in der "Protein-only-Hypothese" konkreter. Laut Prusiner handelt es sich bei dem Erreger von TSE um sogenannte "proteinaceous infectious particels", die er kurz als Prionen bezeichnete. Prionen enthalten demnach keinerlei genetisches Material, was f�r eine klassische Replikation nach heutigem Kenntnisstand zwingend notwendig ist. Stattdessen ver�ndern PrPres in einem postranslationalen Prozess die r�umliche Struktur (Sekund�r- und Terti�rstruktur), nicht aber die Aminos�uresequenz (Prim�rstruktur) der zellul�ren Prionproteinen. Dies geschieht durch den Kontakt eines PrPc mit einem PrPres, indem sich ein PrPc und ein PrPres zu einem PrPc/PrPres - Heterodimer zusammenlagert, auf die eine Transformation zu einem PrPres/PrPres - Homodimer folgt. Anschlie�end dissoziiert das Dimer in zwei PrPres- Monomere. Die PrPres k�nnen dann wieder andere PrPC transformieren und der Vorgang setzt sich lawinenartig fort. Als Ort der Transformation wird entweder die Zelloberfl�che oder das Innere der Zelle angesehen. Ungekl�rt ist dabei, wie dieser energetisch ung�nstige Vorgang katalysiert wird. Fest steht dagegen, dass die Entstehung eines PrPres wesentlich mehr Zeit ben�tigt, als die Synthese eines PrPc. An der Umfaltung des Proteins sind m�glicherweise sogenannte Hitzeschockproteine (Chaperone) beteiligt (Edenhof et al 1996).

PrPc besitzen im Kern zu einem hohen Prozentsatz Alpha-Helices und so gut wie keine Beta-Faltblattstrukturen, hingegen bei den PrPres die Beta-Faltblattstruktur �berwiegt. Diese Konformation�nderung bewirkt den pathogenen Charakter der Prionen.

Wie die Sch�digung der Zellen durch die gebildeten infekti�sen Prionen letztlich zustande kommt, ist bislang ungekl�rt. In kultivierten Nervenzellen reichert sich das k�rperfremde Protein in den Lysosomen an, deren Aufgabe im Abbau von Material besteht. Prusiner vermutet, dass �bervolle Lysosomen die (Nerven)zelle sch�digen k�nnten, was aber bislang nicht bewiesen werden konnte. Beim Absterben der Nervenzelle w�rde das in den Lysosomen gespeicherte Material erneut freigesetzt und k�nnte weitere Nervenzellen in seiner Umgebung sch�digen. Der Untergang vieler Nervenzellen macht sich in entsprechend fortgeschrittenem Stadium der Erkrankung in zentralnerv�sen St�rungen bemerkbar.

Andere Wissenschaftler halten ein Slow-Virus f�r die Ursache von TSE, w�hrend wieder andere die "Virino-Hypothese" propagieren.

BSE

Bei der Bovinen Spongiformen Enzephalopathie (BSE) handelt es sich um eine Transmissible Spongiforme Enzephalopathie (TSE), die bei Rindern vorkommt und bei diesen Wesens-, Bewegungs- und Sensibilit�tsst�rungen mit fatalem Ausgang hervorruft. Die Ursache dieser St�rungen resultieren bei der BSE aus einer progressiven Degeneration der Zellen des ZNS, die durch sogenannte "proteinaceous infectious particels" - kurz Prionen - hervorgerufen wird. Diese Prionen stehen im Verdacht, neben der BSE des Rindes, auch die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK, vCJD) beim Menschen zu verursachen. Die vCJK geh�rt auch zu den TSE, und ist vermutlich die Folge einer Infektion mit BSE-kontaminierten Rinderprodukten, insbesondere �ber Nahrungsmittel.

Am 24. November 2000 wurde die BSE auch bei einer in Deutschland geborenen und aufgewachsenen Kuh registriert. Seitdem sind 413 BSE-F�lle (Stand Okt. 2013) in Deutschland auf mehrere Bundesl�nder verteilt festgestellt worden. Die meisten der betroffenen Tiere Stammen aus Bayern.

Im Folgenden k�nnen Sie sich �ber die Geschichte der BSE, die Details der Krankheit sowie die Diagnosefindung als auch �ber die verschiedenen Entstehungstheorien und die epidemiologischen Verbreitungswege informieren.

GESCHICHTE

Gro�britannien:
Seit April 1985 beobachteten einige Tier�rzte in Gro�britannien (GB) vereinzelt ungew�hnliche neurologische Symptome bei K�hen. 1986 wurden dann zwei solche K�he im Zentralen Veterin�rlabor in Weybridge (CVL) n�her untersucht. Dabei konnten bei der histopathologischen Untersuchung der Gehirne der Tiere �hnliche Ver�nderungen wie bei der Scrapie der Schafe und Ziegen festgestellt werden. Auff�llig war die spongiforme Degeneration bestimmter Areale. Seitdem wird diese spongiforme Enzephalopathie ber Rindern wissenschaftlich als Bovine Spongiforme Enzephalopathie bezeichnet. Umgangssprachlich wurde auch der Begriff Mad Cow Disease oder Rinderwahnsinn f�r diese Krankheit benutzt.
Bereits Ende 1985 wurden deutlich mehr Rinder mit nerologischen Symptomen in GB beobachtet. Die Zahl der erkrankten Tiere belief sich in diesem Jahr auf ungef�hr 60 Tiere, w�hrend im Jahre 1987 bereits 446 BSE-F�lle gemeldet wurden. In den kommenden Jahren stieg die Zahl der BSE-F�lle in GB sprunghaft an, um 1992 ihren H�hepunkt zu erreichen. In diesem Jahr wurden 37.000 infizierte Tiere registriert. Anschlie�end war die Zahl der BSE-F�lle in GB konstant r�ckl�ufig. Im Jahre 2000 wurden in GB "nur" noch 1.500 BSE F�lle gemeldet. Eine Abnahme der BSE-F�lle in GB wird auf das Tiermehlverf�tterungsverbots an Wiederk�uer im Jahre 1988 zur�ckgef�hrt.

Von 1986 bis heute ist bei mehr als 178.000 (178.644) Tieren des britischen K�nigreichs BSE nachgewiesen worden (Statistik des DEFRA und der OIE). Die meisten der registrierten, betroffenen Tiere geh�rten der Rasse Holstein Friesian an und wurden im Jahre 1987 geboren. Aber auch die Jahrg�nge 1985, 1986, 1988 und 1989 sind stark mit der BSE infiziert gewesen (BSE-Inquiery-Report). 81 % der Tiere, bei denen BSE registriert worden ist, waren Milchrinder, nur 11,8 % Masttiere und 5,9 % konnten einer Zwei-Nutzungsrasse zugeordnet werden. Weiterhin sind die meisten der betroffenen Rinder in den Mastbetrieben aus Milchviehbest�nden zugekauft worden. Die K�lber der Milchrinder wurden meist kurz nach der Geburt von den Muttertieren getrennt und anstelle von Vollmilch mit Milchaustauschern aufgezogen, die tierische, aus Schlachtabf�llen gewonnene Fette enthielten. Zus�tzlich erhielten die Jungtiere bereits sehr fr�h mit Tiermehl angereichertes Kraftfutter. Die in GB von der BSE betroffenen Tiere stammten aus 35.328 verschiedenen landwirtschaftlichen Betrieben, wobei es sich in der Mehrzahl der F�lle um Einzeltiererkrankungen des Bestand handelte. Kamen in einem Bestand mehrere Rinder mit einer BSE-Infektion vor, so handelte es sich meist um Tiere der gleichen Herde, die alle das gleiche Futter erhalten haben. In Gro�britannien wurde in 61,5 % aller Milchviehherden und 16,8 % aller Mastviehbest�nde mindestens jeweils ein Fall registriert. Insgesamt wurden in nahezu 38 % aller Herden Gro�britanniens BSE-F�lle registriert. Zus�tzlich konnte ein Nord-S�d-Gradient f�r die Inzidenz in Milchviehherden in GB mit mehr infizierten Tieren im S�den als im Norden ausgemacht werden. F�r dieses Gef�lle fanden sich verschiedene Erkl�rungen: 1. In Schottland wurde bei der Fettextraktion bei der Tiermehlherstellung nicht auf Hydrocarbons�uren verzichtet.
2. Viele der Futtermittelhersteller im Norden verzichteten auf die Beimischung von Tiermehl unter das Milchviehkraftfutter.
3. Bei der Tiermehlherstellung wurde hier au�erdem Griebenfett verwendet, was eine doppelte Hitzebehandlung notwendig machte.

Nordirland:
In Nordirland trat der erste BSE-Fall Ende des Jahres 1988 auf. Seitdem sind dort rund 1.800 F�lle registriert worden. Anfang 1989 wurde das Tiermehlverf�tterungsverbot sowie die Anzeigepflicht f�r BSE eingef�hrt. Der bisherige H�hepunkt der "BSE-Epidemie" ist 1994 aufgetreten. Seitdem ist die Zahl der betroffenen Tiere konstant gesunken. Die Inzidenzfaktoren stimmen weitestgehend mit denen in Gro�britannien �berein (Denny et al 1992, 1997). Auch hier erkrankte nur ein sehr geringer Prozentsatz der Nachkommen von BSE infizierten K�hen. Auff�llig ist hier allerdings, dass die meisten BSE-Tiere kurz nach der Einf�hrung des Verf�tterungsverbots geboren wurden (Born-after-ban, BAB). Erkl�rt wird dieser Tatbestand durch die Annahme, dass die Tiere noch Futtermittel erhielten, die vor dem erlassenen Verbot hergestellt worden sind, bzw. es sich um Kreuzkontaminationen handelt (Denny et al 1997). Weiterhin wurde aufgrund von epidemiologischen Untersuchungen die Vermutung manifest, dass der Erreger in den Jahren 1983/1984 durch aus GB importiertes Tiermehl eingef�hrt wurde.

Republik Irland:
In der Republik Irland trat der erste BSE-Fall Ende Januar 1989 auf. Bis zum Jahre 2002 wurden 894 BSE-F�lle registriert, von denen die meisten bislang auf das Jahr 2001 entfallen. Dies l�sst sich durch die Einf�hrung der BSE-Schnelltests in den EU-L�ndern, als auch durch die versch�rfte TSE-�berwachung seit Beginn des Jahres 2001 erkl�ren. Bereits seit 1996, als das TSE-�berwachungsprogramm und die BSE-Schutzma�nahmen in den EU-Mitgliedsstaaten erstmalig versch�rft wurden, stieg die Zahl der BSE-F�lle an. Seit 1990 ist das Verf�ttern von Tiermehl an Wiederk�uer verboten.

Schweiz:
In der Schweiz wurde der erste BSE-Fall Anfang November 1990 entdeckt. Bis zum M�rz 2012 sind dort insgesamt 467 infizierte Tiere registriert worden. Der H�hepunkt konnte hier bisher f�r das Jahr 1994 mit 68 best�tigten Infektionen ermittelt werden. Seit 2001 ist die Zahl der BSE-F�ll stark r�ckl�ufig. Zwischen 2007 und 2010 wurde kein einziger Fall registriert. Zuletzt (Stand M�rz 2012) wurden 2011 und 2012 im Rahmen des Monitoring-Programmes insgesamt drei Infektionen best�tigt.

Frankreich:
In Frankreich trat der erste BSE-Fall offiziell im Jahre 1991 auf. Seitdem ist die Zahl der BSE-F�lle auf 572 gestiegen. Besonders viele F�lle sind hier im Westen des Landes zu beobachten. Der bisherige H�hepunkt trat 1995 (1994) auf, seither ist die Zahl der BSE-F�lle stark zur�ckgegangen.

Deutschland:
Erst Ende November 2000 ist auch in Deutschland der erste BSE-Fall bekannt geworden. Die Infektion wurde bei einem Tier aus Schleswig- Holstein festgestellt, als der Landwirt das Tier einem freiwilligen BSE-Test unterzog. Zwar sind seit Mitte der 90er Jahre in Deutschland sechs BSE-F�lle bei Importrindern registriert worden, ma�gebliches Kriterium f�r den Status "BSE- frei" ist jedoch das Geburtsland des Tieres.
Seither wurden 413 BSE-F�lle (Stand Okt.2013) in Deutschland festgestellt. Die regionale Verteilung der BSE-F�lle in Deutschland ist sehr unterschiedlich. Es gibt zum einen BSE-freie Bundesl�nder und zum anderen den Freistaat Bayern, der eine BSE-Statistik von derzeit (Stand: Okt. 2013) 143 F�llen aufweist. L�nder wie Niedersachsen und Baden-W�rttemberg folgen mit 76 und 47 BSE-F�llen. Dies ist einerseits durch die unterschiedlich hohe Viehdichte der einzelnen L�nder, andererseits aber wahrscheinlich auch auf die angewandten F�tterungspraktiken sowie die Hauptbezugsquellen der Futtermittel der L�nder zu erkl�ren. Seit 2009 wurde in Deutschland keine BSE-Infektion mehr registriert.


BSE IM DETAIL

Seit im November 2000 die BSE auch bei Rindern in Deutschland festgestellt worden ist, mussten sich vor allem die Rinderpraktiker mit dieser "neuen" Krankheit auseinandersetzen, um eine BSE-Erkrankung richtig diagnostizieren zu k�nnen. Bei der BSE handelt es sich um eine anzeigepflichtige Krankheit. Bei Rindern, die an der Bovine Spongiforme Enzephalopathie leiden, ist ein charakteristisches Krankheitsbild mit schleichendem Verlauf zu beobachten. Dabei magern die Tiere bei erhaltener Fresslust mehr und mehr ab und die Milchleistung geht zur�ck. Diese Erkrankung ist aber besonders durch St�rungen des Verhaltens, der Bewegung und der Sensibilit�t gekennzeichnet (Braun et al 1998, Cranwell et al 1988, Wells et al 1987).
Das folgende Kapitel ber�cksichtigt haupts�chlich die Untersuchungen des Schweizers Prof. Dr. Ueli Braun von der Universit�t Z�rich von lebenden Rindern auf das Vorliegen einer BSE-Erkrankung.

Spezies:
Die BSE ist eine Erkrankung des ZNS, die beim Rind vorkommt. Eine experimentelle �bertragung erregerhaltigen Materials �ber eine Injektion direkt in den Liquor mit anschlie�ender Erkrankung der Individuen ist bei 18 Spezies nachgewiesen unter anderem bei Rindern, Schafen, Ziegen, Schweinen, Makaken, Nerzen, Ratten und M�usen (Bradley 1993). Bei verschiedenen dieser Spezies konnte auch eine orale Infektion beobachtet werden (Patterson et Dealler 1995). Beim Schwein dagegen konnten laut Dawson und Mitarbeitern auch 60 Monate nach einem oralen Infektionsversuch noch keine Anzeichen einer Infektion festgestellt werden. Bei H�hnern konnte eine Infektion mit dem BSE-Erreger weder parenteral noch oral hervorgerufen werden (Dawson). Hingegen die anamnestischen, klinischen und mikroskopischen Befunde eines weiblichen Strau� in einem deutschen Zoo auf eine orale Infektion mit dem BSE-Erreger hindeuten k�nnten (Schoon et al 1991). Neibergs (Neibergs et al 1994) und Mitarbeiter �u�erten den Verdacht, dass auch bei Rindern eine genetische Pr�disposition f�r eine BSE-Infektion bestehen k�nnte.

Erreger:
Am weitverbreitesten ist die Annahme, dass es sich bei dem Erreger der BSE um sogenannte Prionen handelt.
Proteinaceous infectious particels = Prionen (PrPsc; PrPres)
PrPc = zellul�res Prionprotein

Bei PrPc handelt es sich um ein reines Glykoprotein, dass keinerlei genetisches Material besitzt, von einem chromosomalen Gen codiert und in den Zellen des Organismus synthetisiert wird. Es befindet sich in sehr gro�er Zahl auf der Oberfl�che von Nervenzellen, aber auch auf der Oberfl�che von anderen Zellen, unter anderem auch auf der Oberfl�che von lymphatischen Zellen. Sie werden durch Proteinasen nach der Wiederaufnahme in die Zelle abgebaut. Bei den Prionen, den vermeintlichen Erregern von infekti�sen TSE, handelt es sich dagegen um eine pathologische Isoform des PrPc. Der Unterschied zwischen dem PrPsc und dem PrPc liegt nur in der r�umlichen Struktur, nicht in der Aminos�uresequenz. Anstelle von Alpha-Helices weist die pathologische Form einen gro�en Anteil an Beta-Faltblattstrukturen auf. Eine der chrakteristischen Eigenschaften von PrPscist zum einen eine Resistenz gegen�ber der Proteinase K, und zum anderen die extreme Widerstandsf�higkeit gegen�ber herk�mmlichen Inaktivierungsverfahren. Aufgrund der Proteinase K Resistenz k�nnen die PrPsc nicht abgebaut werden, stattdessen aggregieren sie in der Zelle oder im Neuropil. Auch eine Akkumulation zu sogenannten Amyloid-Plaques (Van Keulen et al 1995) kann bei etwa 5 % (Wells et al 1991)der BSE-infizierten Rinder beobachtet werden.

Infektiosit�t und Infektionswege:
F�r die BSE des Rindes wird wie f�r alle anderen nat�rlicherweise bei Tieren vorkommenden TSE ein infekti�ses Geschehen vermutet. Einige Wissenschaftler halten aber auch eine genetische Pr�disposition der Rinder f�r die Voraaussetzung der Entstehung einer BSE-Infektion (Neibergs et al 1994) f�r m�glich.
Die BSE-Infektion des Rinds erfolgt laut Wilesmith oral �ber infizierte Futtermittel. Bei diesen Futtermitteln handelt es sich um solche, die Anteile von tierischem Eiweiss enthalten, das die pathologischen, infekti�sen Prionen beherbergt.

Eine horizontale �bertragung des Erregers durch den Kontakt von Tier zu Tier sowie eine vertikale �bertragung von dem Muttertier auf das Kalb spielt als Infektionsweg wahrscheinlich keine gro�e Rolle (Wilesmith et al 1988, 1991, 1992, 1997). Dennoch kann auch die M�glichkeit einer vertikalen Infektion weiterhin nicht ausgeschlossen werden und sie wird unter den Wissenschaftlern kontrovers diskutiert.

Experimentell konnte ermittelt werden, dass die Infektiosit�t des Erregers an den Infektionsweg gebunden ist. Es konnte gezeigt werden, dass bei einer oralen Erregeraufnahme die Infektiosit�t des Erregers etwa 1000 Mal geringer ist als bei einer intrazerebralen Infektion (Kimberlin 1979), was sich auch in der L�nge der Inkubationszeit bemerkbar macht. Die Infektiosit�t des Erregers nimmt in folgender Reihenfolge ab und die Inkubationszeit zu:

intrazerebral > intraven�s > intraperitoneal > subcutan > oral.

Infektionszeitpunkt:
Es ist nicht m�glich, den genauen Zeitpunkt der BSE-Infektion zu bestimmen. Sehr wahrscheinlich sind die Tiere f�r eine Infektion in den ersten Monaten nach der Geburt besonders empf�nglich. Dieser Zeitraum gilt als h�ufigster Infektionszeitpunkt (Wilesmith et al 1988).

Inkubationszeit:
Die Inkubationszeit liegt zwischen 18 Monaten und mehreren Jahren.
Die mittlere Inkubationszeit von Rindern in GB betr�g f�nf Jahre. Es scheint eine direkte Korrelation zwischen Erregerdosis, der Dauer der Inkubationszeit (Prusiner et al 1982) und der Art der Erregeraufnahme (Infektionsweg) zu geben. Eine orale Infektion verl�ngert die Inkubationszeit gegen�ber einer intrazerebralen Infektion erheblich (Foster et al 1993).

Erkrankungszeitpunkt:
Das j�ngste Tier, bei dem eine BSE-Infektion nachgewiesen werden konnte, war 20 Monate alt, das �lteste bisher 19 Jahre. Die meisten von der BSE betroffenen Tiere waren �lter als 30 Monate. Typische klinische Krankheitssymptome sind bereits ab einem Alter von 22 Monaten m�glich (Wilesmith et al 1992).

Anamnese:
Es ist besonders wichtig, eine ausf�hrliche Anamnese �ber die beobachteten Verhaltens�nderungen des betroffenen Tieres zu erheben. Wichtig sind die Fragen nach
- der Nervosit�t,
- der Schreckhaftigkeit,
- der �ngstlichkeit,
- der pl�tzlich auftretenden Agressivit�t von zuvor braven Tieren,
- dem Ausschlagen bei Ann�herung von Personen und bei Ber�hrungen und
- einem ver�nderten Verhalten beim Melken.

Die Anamnese �ber eine etwaige Verhaltens�nderung ist besonders bei Tieren, die in einem sehr weit fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung oder aber gar im Endstadium vorgestellt werden von gro�er Relevanz. In diesen Stadien ist eine Fehldiagnose sehr leicht m�glich, da die Tiere hier h�ufig sehr unspezifische Symptome zeigen wie ein stark gest�rtes Allgemeinbefinden, Festliegen und Dekubitus.

Gegen eine BSE sprechen folgende anamnestische Erhebungen:

- Alter: < 3 Jahre oder > 10 Jahre,
- gleichzeitige Erkrankung mehrerer Tiere eines Betriebes,
- akute Symptome,
- Symptome, die nur das Verhalten, nur die Bewegung oder nur die Sensibilit�t betreffen und nicht in allen drei Bereichen gleichzeitig St�rungen auftreten oder
- das generelle Fehlen von Verhaltens-, Bewegungs- und Sensibilit�tsst�rungen.

Symptomatik / Untersuchungsgang:
Beginn:
Anfangs k�nnen viele unspezifische Symptome beobachtet werden. Bei sehr genauer Beobachtung der Tiere wird meist eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes, speziell des Ern�hrungszustandes, und ein struppiges Haarkleid festgestellt. Der Appetit ist meist nicht beeintr�chtig, wohingegen die Wiederkauzeit oft reduziert ist. Bei einigen l�sst sich eine erh�hte Rektaltemperatur (> 39.0 �C) messen und eine verminderte Intensit�t der Pansenmotorik sowie dessen reduzierte F�llung feststellen. H�ufig ist eine Bradykardie feststellbar, obwohl die gesteigerte Nervosit�t eher eine Tachykardie erwarten lie�e.

Der anf�nglich nur geringe R�ckgang der Milchleistung wird immer ausgepr�gter. H�ufig werden die Tiere auch vorzeitig trocken gestellt und es f�llt ein schlaffes, zum Teil kleines Euter auf. Noch laktierende Euter reagieren auf den Schalmtest oft positiv, der in diesem Fall meist auf einer chronischen Sekretionsst�rung beruht.

Verhaltens�nderungen werden in dieser Erkrankungsphase oft �bersehen oder vom Landwirt falsch interpretiert. Dennoch, beobachtet man die Tiere genau, sind sie nerv�s, �ngstlich, aggressiv, schreckhaft und sehr aufmerksam gegen�ber ihrer Umwelt. 96 % der infizierten Tiere weisen Verhaltensst�rungen dieser Art auf. Vereinzelt ist ein grundloses Zusammenzucken zu beobachten, w�hrend die Verhaltens�nderungen w�hrend des Mistens, Melkens oder F�tterns deutlicher ausgepr�gt sind. Oft sind Flotzmaullecken (Foto), Z�hneknirschen und �ngstlich aufgerissene Augen (Foto) zu bemerken. Teilweise �u�ern "eigentlich brave" Tiere auch Aggessionen durch Br�llen, Ausschlagen und Kopfschlagen.

Meist sind die BSE-infizierte Tiere �berempfindlich gegen�ber Licht, L�rm (Foto) und Ber�hrungen (Foto), wobei eine �berempfindlichkeit meist nicht gegen alle drei Stimuli gleichzeitig vorliegt. Am st�rksten und am h�ufigsten ist in der Regel die �berempfindlichkeit gegen�ber Ber�hrungen ausgepr�gt, besonders in den Regionen von Hals und Kopf. Nach kaudal nimmt die �berempfindlichkeit der Tiere gew�hnlich ab. Manipulationen am Kopf provozieren oft ausgepr�gte Widersetzlichkeit. Oft kommt es neben dem Kopfsto�en zum Flehmen und zum R�mpfen der Nase, gelegentlich ist auch das unter dem Begriff "Bibbern" bekannte Bewegen der Lippen zu beobachten (Bostedt 1996). Ber�hrt man die Hinterbeine des Tieres mit einem Besen, reagiert ein BSE-infiziertes Rind mit heftigem Ausschlagen (Foto).

Bei L�rm und bei Ger�uschen ist ein starkes Zusammenzucken der Tiere zu beobachten, gelegentlich fangen die Tiere an zu br�llen oder brechen zusammen. K�nnen sie die Quelle des L�rms orten, versuchen sie in Panik zur�ckzuweichen (Foto). Die Tiere zeigen keine Reizadaptierung. Bei dem pl�tzlichen Einfall von Licht zucken die Tiere ebenfalls zusammen. Auch hier erfolgt keine Adaptierung.

Fortgeschritten:
Der Allgemeinzustand der Tiere verschlechtert sich. Im weiteren Verlauf werden die Rinder zunehmend unruhig, schreckhaft, reizbar und zeigen unkoordinierte Bewegungen, Ataxie, Hypersensibilisierung sowie eine ausgepr�gtere Lichtscheue. Es werden Bewegungst�rungen in Form von Ataxie oder einer Beschr�nkung der Nachhand beobachtet. Beim F�hren k�nnen leichte Wendest�rungen ausgemacht werden. Oftmals ist es allerdings schwierig, diese BSE-induzierten Bewegungsst�rungen von einer Lahmheit, ausgehend von einer anderen Ursache zu unterscheiden. Mit der Zeit wird der Gang des Tieres steifer und es setzt ein Schwanken in der Nachhand ein. Das extreme Anziehen der Hinterextremit�ten beim Laufen der Tiere (Hahnentrittigkeit) ist sehr charakteristisch f�r die BSE, gelegentlich fallen die Tiere dabei auch um, haben Schwierigkeiten beim Aufstehen oder liegen fest. Muskelzittern und -Kr�mpfe k�nnen bei weit vorangeschrittenen Ver�nderungen in der Medulla oblongata auftreten. F�r die Untersuchung sollte man das Tier beispielsweise �ber einen Kotgraben oder gegen ein Hindernis f�hren lassen. Reagiert das Tier mit Angst und �berspringt den Graben oder das Hindernis in �bertriebener Art (Foto), kann es als ein dringender BSE-Verdacht gewertet werden. Gelegentlich kann ein ausgepr�gter Juckreiz wie bei der Scrapieerkrankung der Schafe beobachtet werden.
Die Wesens�nderungen werden immer pr�gnanter, die Tiere sind kaum noch melkbar und schlagen mit den Hinterbeinen um sich. Die Aggressivit�t der Tiere nimmt stetig zu. Tiere, die auf der Weide gehalten werden, sondern sich h�ufig von der Herde ab und halten sich viel im Schatten auf.

Endstadium:
Die Gleichgewichtsst�rungen des betroffenen Tieres werden mit dem Voranschreiten der Krankheit immer ausgepr�gter. Tiere brechen beim Laufen in der Nachhand ein und haben immer �fter und immer deutlicher Probleme beim Aufstehen, bis es am Ende zum Festliegen kommt. An die Phase der �bererregbarkeit schlie�t sich bei einigen der Zustand der Somnolenz an.
Meist werden solche Tiere aber schon wesentlich eher im Zuge der Bek�mpfungsma�nahmen get�tet. Allerdings werden viele Rinder bereits vor dem Auftreten sichtbarer BSE-verd�chtiger Symptome aufgrund anderer unspezifischer Leistungseinbr�che geschlachtet.

Untersuchungsgang:
Die klinische Untersuchung von Rindern auf die BSE ist diffizil, da die Symptome der Tiere je nach dem Stadium der Erkrankung und von Tier zu Tier unterschiedlich sein k�nnen. Prof. Dr. Ueli Braun von der Universit�t Zur�ch hat das Verhalten von BSE infizierten Tieren sehr genau untersucht und schlie�lich einen klinischen Untersuchungsgang entwickelt, der es erm�glicht, die BSE bei lebenden Rindern zu diagnostzieren. Die Untersuchung kann auch angewendet werden, wenn sich die Krankheit erst im Anfangsstadium befinden.

Auf der Webseite der Klinik f�r Wiederk�uer- und Pferdemedizin der Universit�t Z�rich finden Sie die Originaltexte von Prof. Ueli Braun sowie digitale Videos, die das oben Beschriebene besonders gut veranschaulichen.

Krankheitsverlauf / Krankheitsdauer:
Bei den meisten Rindern werden die ersten Symptome einer BSE-Infektion wie eine geringe Verschlechterung des Allgemeinzustandes und ein geringer R�ckgang der Milchleistung nicht gleich bemerkt. Erst wenn die Tiere anfangen durch ungew�hnliches Verhalten und beginnende Bewegungsst�rungen aufzufallen, wird die Erkrankung vom Landwirt registriert. Nach einem progressiven Krankheitsverlauf von 0-14 Wochen (40-60 Tagen) verenden die Tiere oder werden get�tet (H�rnlimann und Braun 1993, Wilesmith et al 1992).
Ein Krankheitsverlauf von weniger als 14 Tagen wird selten beobachtet und ist in den meisten F�llen auf eine schlechte Beobachtung der Tiere durch den Landwirt zur�ckzuf�hren. Aber auch Krankheitsverl�ufe von mehr als einem Jahr sind selten (Braun et al 1998).

Immunologie:
W�hrend des gesamten Krankheitsverlaufs lassen sich keine Anzeichen einer immunologischen oder entz�ndlichen Reaktion feststellen, da es sich bei Prionen um eine k�rpereigene Stuktur handelt. Nur die r�umliche Anordnung der Aminos�uren des Proteins ist bei den PrPres ver�ndert, nicht aber die Abfolge der Aminos�uren (Aminos�uresequenz).

Pathohisto:
Das Charakteristikum aller TSE ist die schwammartige l�chrige Struktur der Gehirnsubstanz (spongi�se Neurondystrophie). Bei der BSE sind die histopathologischen Ver�nderungen im Vergleich zu anderen, nat�rlich auftretenden TSE sehr konstant (Wells 1995).
Die typischen neuropathologischen Merkmale der BSE sind: 1. Vakul�re Degeneration
Eine bilateral symmetrische vakuol�re Degeneration der Nervenzellen des Hirnstammes einschlie�lich der Medulla oblongata, die zusammen mit der Pons und den Olivenkernen eine Pr�delektionsstelle bei BSE darstellt. Regelm��ig betroffen sind der Nucleus tractus solitarius sowie der Nucleus tractus spinalis des Nervus trigeminus. Die spongiformen Ver�nderungen nehmen von kaudal nach rostral hin ab. Im R�ckenmark sind sind meist nur die Dorsalh�rner der oberen Zervikalsegmente betroffen. Das Kerngebiet der Ver�nderungen liegt am �bergang vom Zentralkanal in den IV. Ventrikel. Mikroskopisch sind im HE Schnitt 20-200 �m gro�e feine Vakuolen, die teilweise zu gr��eren konfluieren, zu erkennen. Bei ungef�hr einem Viertel der infizierten Tiere sind diese Degenerationserscheinung zu beobachten (Frazer et al 1995).

2. Neuronale Vakuolisierung
Am h�ufigsten sind die Nervenzellen der lateralen Vestibularkerne, die Formatio reticularis und der Nucleus dorsalis des Nervus vagus sowie der Kern des Nervus hypoglossus von einer Vakuolenbildung betroffen. Sie k�nnen einzeln oder multipel, oft auch gekammert auftreten. Sie erscheinen optisch leer oder enthalten granul�res oder amorphes Material. Die meisten der vakuolisierten Nervenzellen scheinen intakt zu sein, die Zellorganellen sind lediglich an den Rand gedr�ngt.

3. Gliose
Bei der BSE ist eine Gliose, hervorgerufen durch eine erh�hte Anzahl Astrozyten, im Gegensatz zu anderen TSE geringer ausgepr�gt.

4. PrPsc - Akkumulation
Immunhistologisch k�nnen Ansammlungen des pathologischen Glykoproteins in den ver�nderten Bereichen der grauen Substanz und der Medulla nachgewiesen werden.

Labor:
Eine Untersuchung von Blut, Harn und Liquor ergeben keine direkten Hinweise auf eine BSE-Infektion. Durch das Fehlen solcher Marker ist die Entwicklung eines BSE-Lebendtests bislang erfolglos geblieben.
Dennoch m�ssen Proben dieser K�rperfl�ssigkeiten bei allen lebenden Tieren, bei denen ein BSE-Verdacht besteht, gezogen und untersucht werden, damit bestimmte Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden k�nnen.

Erregernachweis:
Bislang existiert kein Tests, der die Erreger der BSE im lebenden Tier mit Sicherheit nachweist. Dagegen sind neben dem Verfahren der neuropathologischen post mortem Untersuchung des Gehirns weitere Tests entwickelt worden, die einen labordiagnostischen Nachweis liefern.
v Western-Blot (Prionics-Test):
Dazu werden Gewebeteile aus dem Gehirn homogenisiert und mit Proteinase K behandelt. Anschlie�end erfolgt eine elektrophoretische Auftrennung nach dem Molekulargewicht und die Eiwei�e werden auf eine spezielle Membran �bertragen. �ber eine immunologische Lumineszenzreaktion kann dann das Vorhandensein und die Position der PrPres ermittelt werden. Durch die Proteinase K-Behandlung werden die PrPc, die in dem Homogenat enthalten sind, vollst�ndig abgebaut und sind demnach nicht mehr nachweisbar. Hingegen das proteolytische Enzym von den PrPres nur die ersten 60 Aminos�uren abspaltet und dadurch lediglich das Molekulargewicht von 33-25 kDa auf 27-30 kDa verringert. �brig bleibt das proteaseresistente Teilst�ck PrP27-30, das auch f�r die Infektiosit�t der PrPres verantwortlich gemacht wird.

Elisa (Bio-Rad):
Auch dieses Testssystem basiert auf dem Nachweis der Proteaseresistenz des Proteins. Hierbei kann allerdings nicht die Verk�rzung des PrPres zu PrP27-30 erfasst werden.

Diese beiden Testverfahren sind in Deutschland bereits zugelassen und werden zur Durchf�hrung des vorgeschriebeben BSE-Schnelltests verwendet. Sie finden regional unterschiedlich Anwendung.

Nachdem die Infektion eines Individuums mit dem BSE-Erreger erfolgt ist, vergeht eine sehr lange Zeit, bis die Krankheit klinisch manifest wird. Aber auch bis der Erreger in nachweisbarer Konzentration im ZNS vorkommt, vergehen Monate. Selbst wenn man annimmt, dass die meisten Infektionen in den ersten Monaten nach der Geburt stattfinden, geht man davon aus, dass ein sicherer Nachweis der Prionen erst ab einem Alter von 24 Monaten m�glich ist. Die Wahrscheinlichkeit, eine BSE-Infektion mit Hilfe von g�ngigen BSE-Schnelltests sicher festzustellen, nimmt mit voranschreitendem Alter des Tieres zu. Eine ausreichend gro�e Sicherheit gew�hrleisten die Tests ab einem Alter von 30 Monaten.

Direkter Nachweis von Prionen-spezifischer Antik�rpern:
In der j�ngsten Vergangenheit ist ein PrPres-spezifischer Antik�rper identifiziert worden, der zwischen dem zellul�ren PrPc und der pathologischen Form PrPres unterscheiden kann. Dieser Antik�rper tr�gt den Namen 15B3 (Korth et al 1997, Korth et al 1999). Mit Hilfe von Immunpr�zipitation und anschlie�endem Western-Blot k�nnen PrPres, wenn sie in der Probe enthalten sind, sichtbargemacht werden. 15B3 kann aber nur rinderspezifisches PrPres erkennen.

Markerproteine als Nachweis:
Besonders intensiv wird nach sogenannten sekund�r ver�nderten Markerproteinen geforscht, die die Entwicklung eines BSE-Lebendtests erm�glicht (Green et al 2001).
Beim an CJK erkrankten Menschen kann man dazu in der Spinalfl�ssigkeit die Menge der Proteine 14-3-3, Tau und einer neuronspezifischen Enolase (NSE) bestimmen (Budka 1998). Tau und NSE sind neuronale Proteine, die wahrscheinlich beim Tod von Nervenzellen frei werden. Auch das Protein S-100 w�re als ein Marker denkbar. Es handelt sich hierbei um ein Astrozytenprotein. Da bei sehr vielen TSE eine Astrozytose vorliegt, k�nnte auch S-100 in h�herer Konzentration nachweisbar sein. Bislang konnte f�r keines dieser Markerproteine eine ausreichend hohe Spezifit�t und Sensitivit�t erzielt werden, um sie als Basis f�r einen Nachweistest einsetzen zu k�nnen.

In den ersten Jahren des neuen Jahrtausends wurde sehr intensiv von mehreren Labors an einem BSE-Lebendtest geforscht. Denn die g�ngigen BSE-Schnelltests k�nnen den Prionennachweis erst nach der Schlachtung bzw. T�tung des Tieres erbringen. Prof. Brenig vom Tier�rztlichen Institut der Universit�t G�ttingen gab 2005 bekannt, einen BSE-Lebendtest entwickelt zu haben. Nachgewiesen werden sollten dabei nicht die Prionen selbst, sondern DNA-Fragmente, die bei einer Infektion ins Blut abgegeben werden und dort nachweisbar seien. Kritiker weisen jedoch auf die noch zu hohe Fehlerquote des Testverfahrens hin, da auch gesunde Tiere als krank ausgewiesen w�rden. Bisher wurde der Test noch immer keinem Zulassungsverfahren unterzogen. Aufgrund des beinahen Verschwindens von BSE-F�llen in den letzten Jahren hat auch das allgemeine Interesse an der Entwicklung eines Lebendtests stetig abgenommen. Erregerausscheidung:
Bisher konnte eine Erregerausscheidung noch nicht ermittelt werden. Der Erreger befindet sich bei infizierten Tieren mit klinischen Symptomen in sehr gro�er Zahl im ZNS und wurde in der Cornea gefunden. Ausserdem, wenn auch nicht in so gro�er Zahl, in den Tonsillen, der Milz, dem Thymus und den Pleyerschen Plaques des Darms. Dagegen konnte der Erreger bislang nicht in der Milch oder der Muskulatur von Rindern nachgewiesen werden.

Differentialdiagnose:
� Hypomagnesi�mie
� nerv�se Form der Ketose
� Bleivergiftung
� Kalziummangel
� Tollwut
� Tetanus
� Listeriose
� Borna

Bei all diesen Differentialdiagnosen k�nnen Abweichungen der physiologischen Parameter entweder des Blutes, des Urins oder des Liquors diagnostiziert werden.

Entstehungstheorien*und Verbreitung

Sowie es �ber das Wesen des ausl�sende Agens der BSE verschiedene Theorien gibt, gibt es auch unterschiedliche Entstehungstheorien. Auch die Vorstellungen �ber die Verbreitung der Krankheit gehen weit auseinander. Aus diesem Grunde werden die verschiedenen kursierenden Entstehungstheorien und der entsprechend vermutete Verbreitungsweg zusammen abgehandelt. Die ersten epidemiologischen Studien zur BSE begannen im April 1987 in Gro�britannien.

1. Die Scrapie-Tiermehl-Theorie
Die unter den Forschern und Epidemiologen am weitesten verbreitete Ursprungstheorie der BSE ist die Herleitung �ber die Scrapie, einer TSE bei Schafen und Ziegen. Die Scrapie ist bereits seit dem 18. Jahrhundert bekannt und innerhalb der Schaf- und Ziegenpopulation Gro�britanniens (GB) weit verbreitet. Aber auch in anderen L�ndern, u.a. Tschechien, Island, Norwegen, den Niederlanden, der Schweiz und Deutschland, kommen immer wieder F�lle der Scrapie vor, wenn auch eine so hohe Inzidenz wie sie in dem Vereinigten K�nigreich vorkam und vorkommt, in anderen L�ndern nicht aufgetreten ist. Es sind mehrere Scrapiest�mme bekannt, denen allen eine Neigung zur Mutation eigen ist (Bruce 1993).

Laut der "Scrapie-Theorie" ist der Erreger der Scrapie von Schaf und Ziege auf die Rinder �bergegangen und hat sich anschlie�end an diese Spezies adaptiert, so dass es sich jetzt um einen eigenst�ndigen Erreger des Rindes, den BSE-Erreger, handelt (Kimberlin et Wilesmith 1994).

Die Kadaver Scrapie-infizierter Schafe und Ziegen wurden in GB zu Tiermehl verarbeitet. Dieses Tiermehl wurde anschlie�end zur Herstellung verschiedenster Futtermittel verwendet, unter anderem auch zur Herstellung von Rinderkraftfutter und verschiedenen Formen von K�lberfutter. �ber diesen Weg soll der Erreger auf das Rind �bergegangen sein. Anschlie�end infizierten sich oder erkrankten unbemerkt Rinder an der Scrapie-�hnlichen BSE, die zum einen in die Nahrungskette gelangten, zum anderen zu Tiermehl verarbeitet wurden und in den Futtermittelkreislauf gelangten. Aufgrund der Verf�tterung von kontamin�sem Tiermehl an andere Rinder wurde die Verbreitung der BSE gef�rdert (Wilesmith et al 1988, Taylor 1989). Dar�ber hinaus wurden auch die bei der Schlachtung von "gesunden" Tieren anfallenden tierischen Fette f�r die Herstellung von beispielsweise Milchaustauschern oder anderem K�lberaufzuchtsfutter verwendet (Wilesmith et al 1992). Durch die Erregeradaptation des Scrapieerregers an das Rind verk�rzte sich zum einen die Inkubationszeit (Kimberlin 1979) und zum anderen verringerte sich die f�r eine Infektion notwendige Erregerdosis.

Dieser Entwicklungsprozess wurde au�erdem noch dadurch gef�rdert oder vielleicht �berhaupt erst erm�glicht, dass in den 70er Jahren der Herstellungsprozess von Tiermehl aufgrund von Energiesparma�nahmen in GB ver�ndert wurde. Es wurde auf die Verwendung von Hydrocarbonl�sungen als Fettextraktionsmittel verzichtet, wodurch die f�r die Trocknung notwendigen Temperaturen gesenkt werden konnten. Die bis dato �bliche Kerntemperatur von 133�C wurden nicht mehr erreicht. Au�erdem wurde die Dauer der Erhitzung verk�rzt und der bis dahin angewendete Druck verringert. Durch diese neue Verfahrenstechnik konnte zwar erheblich Energie gespart werden, der Erreger wurde bei dieser Prozedur aber nicht mehr vollst�ndig inaktiviert, sodass von einer Restinfektion des entstandenen Tiermehls auszugehen ist (Wilesmith 1994). Das kontamin�se Tiermehl wurde anschlie�end zur Herstellung von Rinderkraftfutter und K�lberaufzuchtsfutter verwendet und in vielen der britischen Betriebe eingesetzt. Wilesmith et al sind der Meinung, dass Rinder schon immer empf�nglich f�r das Scrapie-Agens gewesen sind, aber erst durch den Anstieg der Exposition durch die ungen�gende Erregerinaktivierung bei dem neuen Verfahren der Tiermehlherstellung, sei es zu einem Ausbruch der Erkrankung gekommen.

Die kannibalischen F�tterungspraktiken in GB sowie die ver�nderten Verfahren in der Tiermehlherstellung bewirkten wahrscheinlich, gekoppelt an eine zu dieser Zeit sehr hohe Schafdichte, die Entstehung der BSE des Rindes, die sich zu einer eigenst�ndigen Erkrankung herausgebildet hat.

Als Konsequenz auf die durchgef�hrten epidemiologischen Untersuchungen von Wilesmith und Mitarbeitern (Wilesmith et al 1988) und den daraus hervorgehenden Verdacht auf einen Zusammenhang zwischen BSE, Scrapie und der Verf�tterung von Tiermehl an Rinder, wurde 1988 die Verf�tterung von Wiederk�uerprotein an Wiederk�uer in GB verboten. 1990 galt dieses Verbot auch in der Schweiz. In der EU wurde diese Gesetzgebung erst 1994 eingef�hrt. Durch die Einf�hrung des Verbots konnte ein deutlicher R�ckgang der BSE-F�lle in den nachfolgenden Geburtsjahrg�ngen in GB erreicht werden. Dennoch konnte die BSE auch bei Tieren, die nach diesem Verf�tterungsverbot geboren wurden, bei sogenannten "born-after-ban" Tiere (BAB) festgestellt werden. Diese Feststellung weist zum einen auf zus�tzliche Infektionsquellen und -wege neben tierischen Eiwei�en hin. Zum anderen wurde eine sogenannte Kreuzkontamination von Rinderfutter mit Futtermitteln f�r Schweine und Gefl�gel, die nach wie vor mit tierisches Eiwei� enthielten, vermutet. F�r den Zeitpunkt der Kontamination kommt einerseits die Produktionsanlage oder der Transport der Futtermittel in Betracht. Aber auch an eine Kreuzkontamination mit Schweine- und Gefl�gelfutter auf Betriebe mit mehreren Nutztierspezies muss als Risikofaktor gedacht werden (Hoinville 1994, Hoinville et al 1995).

Gegen diese Theorie spricht allerdings die geringe �hnlichkeit der Aminos�uresequenz von Rinder- und Schafprionen, was einen Wirtswechsel des Scrapieerregers des Schafes zum Rind unwahrscheinlich erscheinen l�sst. Desweiteren unterscheidet sich das Wirtsspektrum von BSE und Scrapie. W�hrend Hamster sehr empf�nglich f�r Scrapie sind, konnte diese experimentell nicht mit der BSE des Rindes infiziert werden. Dagegen weisen Schweine und Nerze eine hohe Resistenz gegen�ber dem Scrapieerreger auf, unterliegen aber einer BSE-Infektion.
Au�erdem unterscheidet sich das durch den Scrapieerreger hervorgerufene Krankheitsbild und die histopathologischen Ver�nderungen bei experimentell infizierten Rindern von dem Krankheitsbild der Scrapie bei Schafen. Auch die Infektiosit�t der verschiedenen Scrapie-St�mme ist nicht mit der des BSE-Stammes zu vergleichen. Desweiteren spricht gegen diese Theorie, dass die Inzidenz der Scrapie unter den kleinen Wiederk�uern in Gro�britannien durch die Verwendung von tiermehlhaltigen Futtermitteln in der Schafproduktion nicht signifikant angestiegen ist. Noch korrelierte das Auftreten der BSE bei Rinder in den Region von GB mit den Regionen, die eine hohe Schafpopulation oder eine erh�hte Scrapie-Inzidenz aufwiesen.


2. Die Prionprotein-Mutationstheorie
Laut dieser Theorie handelt es sich bei der BSE des Rindes um eine erbliche Genese. Und zwar trat demnach vor langer Zeit eine Mutation im Prionproteingen (PrP-Gen) der germinativen Zellreihe eines Rindes auf (Eddy 1995). Diese Mutation wurde daraufhin an die Nachkommen weitergegeben. Auf diesem Wege konnte diese Mutation auch an einen viel genutzten Zuchtbullen weitergegeben worden sein. Anschlie�end k�nnte die k�nstliche Besamung f�r eine sehr breitfl�chige und effektive Verbreitung der BSE an die Nachkommen des Bullen gesorgt haben.

Ist dagegen bei einem Rind eine Mutation in einer somatischen Zelle aufgetreten, k�nnte diese durch die Verarbeitung des Kadavers zu Tiermehl und anschlie�end zu Rinderfutter auf weitere Rinder �bertragen sie �ber das Tiermehl an weitere Rinder �bertragen werden. Aber auch eine Mutation in einer somatischen Zelle konnte an andere Tiere �ber Tiermehl weitergegeben werden, wenn das betroffene Tier zu Tiermehl verarbeitet wird und so in die Futtermittelkette gelangt. Eine somatische Mutation k�nnte aber auch zu einer unerkannten TSE Erkrankung des Rindes gef�hrt haben, das anschlie�end zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten herangezogen worden ist. Diese pharmazeutischen Produkte k�nnten dann zu einer Verbreitung unter der Rinderpopulation gef�hrt haben.

Diese Theorie erkl�rt viele der Punkte, die gegen die "Scrapie-Theorie" sprechen, l�sst aber andere Fragen offen.

Einige Wissenschaftler halten es f�r m�glich, dass der Umwandlung des normalen Prionprotein in die pathologische Form eine Induktion durch �u�ere Einfl�sse zugrunde liegt.

F�r die heridit�r bedingte Form der klassischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK, CJD) des Menschen sind Punktmutationen der germinativen Reihe als Ursache der Erkrankung erwiesen, sie werden autosomal dominant vererbt. F�r die sporadische Form der CJK, bei der die Genese unbekannt ist, wird ebenfalls die M�glichkeit einer induzierten Spontanmutation diskutiert (Prusiner).


3. Die Organophosphat oder "Phosmet"- Theorie


Der Landwirt M. Purdey aus Sommerset publizierte in den 90er Jahren die Theorie, dass der Einsatz des Organophosphats Phosmet zur Dasselfliegenbek�mpfung zusmmen mit der Verwendung von Pestiziden in der Landwirtschaft, als Ursache der BSE anzusehen ist (Purdey 1996 a, 1996 b, 1998). Laut Purdey korreliert die intensive Anwendung von "Phosmet" in den Dasselfliegenbek�mpfungszonen mit der Krankheitsinzidenz der BSE. Seine Theorie besagt, das eine �berdosierung von Phosmet zum einen zu einer Zellsch�digung oder einem Zelltod f�hrt und zum anderen die Umwandlung von PrPc zu PrPsc durch kovalente Bindungen bewirkt. Auch soll ein physiologischer Abbau "alter" zellul�rer PrPc verz�gert und so eine Zunahme der PrPc bedingt werden. Einigen Wissenschaftler halten eine gesteigerte Expression von PrPc f�r eine M�glichkeit, wodurch die Umwandlung des PrPc in PrPres ausgel�st wird.

Untersuchungen an Neuroblastomakulturen zeigten, dass das Organophosphat Phosmet in der �blicher Konzentration selektiv die Menge der PrPc auf der Zelloberfl�che menschlicher Neuroblasten erh�ht (Gordon et al 1998). Es konnte aber keine Zunahme der PrP-mRNA nachgewiesen werden, was einer direkten Interaktion zwischen Phosmet und PrPc widerspricht. M�glich w�re jedoch, dass Phosmet die Empf�nglichkeit der Zellen f�r den Erreger von Prionenkrankheiten modifiziert.

1995 f�hrte das Medical Research Council Experimente mit einem Organophosphat durch, um das Eingehen kovalenter Bindungen zwischen den Organophosphat und dem PrPc zu untersuchen. Es konnte kein Nachweis von solchen Bindungen erbracht werden.

Gegen die Phosmet-Theorie spricht au�erdem, dass im Jahre 1988, als es zu einem Peak in der BSE-Epidemiologie kam, keine wesentlichen �nderungen in der Dasselfliegenbek�mpfung durchgef�hrt worden sind.

4. Theorie �ber ein Kupfer-Mangan-Ungleichgewicht
Es konnte gezeigt werden, dass das PrPc eine Rolle im Kupferstoffwechsel von Organismen besitzt. PrPc bindet Kupfer an bestimmte Regionen, wo es wahrscheinlich die Aufgabe eines Antioxidants besitzt. Bei transgenen M�usen, die kein PRPN besitzen und folglich auch kein PrPc synthetisieren, konnte man einen Kupfermangel an Nervenverbindungen feststellen, was bei diesen Tieren zu leichten neurologischen Ver�nderungen f�hrte. Die Vermutung bei dieser Theorie ist, dass das PrPres die antioxidative Wirkung des Kupfers beeintr�chtigt.

Auch Mangan (Mg) kann sich an PrPc binden. Solch eine Bindung kann h�ufig in Regionen, in denen ein Kupfermangel und ein Mangan�berschuss besteht, nachgewiesen werden. Au�erdem bedingt ein Mangel an Kuper (Cu) eine Oxidation des Mg 2+ zu Mg3+, das in den Mitochondrien von Astrozyten bestimmter Genotypen akkumuliert. Mn3+ initiiert au�erdem autooxidative Reaktionen des Zellkerns, deren Folge die Degeneration der Nervenzelle ist. Dieser Zelluntergang k�nnte sich stimulierend auf die PrPc-Expression auswirken. Die erh�hte Umsatzrate des PrPc zusammen mit dem vorliegenden Kupfermangel und dem dadurch bedingten Wegfall der antioxidativen Wirkung, bewirken zum einen die neurologischen Symptome, zum anderen wird auch die Bindung des Mn an das PrPc gef�rdert, das letztlich die Umwandlung der PrPc zu PrPsc bewirken soll (Purdey 2000). Ob die Umwandlung aber direkt durch die Manganbindung hervorgerufen wird, oder ob daf�r noch andere Faktoren in Frage kommen, ist bislang unklar.

F�r diese Theorie spricht, dass Organophosphate in den Gebieten eingesetzt worden sind, in denen BSE aufgetreten ist. Au�erdem korreliert die Tatsache, dass sehr wenig BSE-F�lle in �kologischen Betrieben festgestellt worden sind, damit, dass diese keine Organophosphate zur Dasselfliegenbek�mpfung einsetzten, aber auch kein tiermehlhaltiges Futtermittel verwenden. Dagegen spricht, dass der epidemiologische Verlauf der BSE nicht mit der Theorie erkl�rbar ist und sich die meisten Tiere als K�lber mit BSE infiziert haben, diese aber nicht mit Organophosphaten behandelt wurden. Au�erdem wurden Organophosphate lange bevor BSE auftrat angewendet.


5. BSE ist eine Folge der CJK des Menschen
Laut dieser Theorie soll sich die BSE von der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK,CJD) des Menschen herleiten. Bei dieser Theorie wird zum einen davon ausgegangen, dass es einen Zusammenhang mit den in der 60er Jahren durchgef�hrten Tierversuchen mit Hormonen der menschlichen Hirnanhangsdr�se (Hypophyse) durchgef�hrt worden sind, zum anderen k�nnte auch das Austreuuen der Asche nach der Ein�scherung von Personen, die an der CJK gestorben sind, laut dieser Theorie eine Rolle spielen. Demnach h�tte der Erreger der CJK die Artenbarriere Richtung Tierreich durchbrochen. Der Infektion nur eines Tieres, k�nnte sich eine Weiterverbreitung �ber Tiermehl anschlie�en.


Bei der Betrachtung all dieser Entstehungstheorien darf nicht vergessen werden, dass bis zum heutigen Tag nicht restlos gekl�rt ist, wie sich Prionen vermehren k�nnen. Auch ihre Aufgabe im S�ugetierorganismus ist bislang nicht gekl�rt.

vCJK / CJK

Wie bereits erw�hnt, wird ein Zusammenhang zwischen der BSE des Rindes und vCJK beim Menschen vermutet. Worauf genau sich diese Vermutung st�tzt, erfahren Sie hier.

BSE UND vCJK

Die Entdeckung
Bei der seit 1995 in Gro�britannien auftretenden und kurz darauf auch in Frankreich beobachteten neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK, vCJD) handelt es sich, wie bei der sporadischen oder klassischen CJD, ebenfalls um eine Transmissible Spongiforme Enzephalopathie. Die vCJK ist der CJK zwar �hnlich, aber besonders die Klinik und die Neuropathologie weisen einige sehr wesentliche Unterschiede auf (Will et al 1996). Au�erdem erkranken und sterben im Allgemeinen viel j�ngere Menschen an der neuen Variante, wohingegen von der klassischen CJK bislang nur alte Menschen betroffen waren. Bislang gibt es f�r Transmissible Spongiforme Enzephalopathien (TSE) keine Therapiem�glichkeiten, sie enden stets mit dem Tod.

Nachdem 1986 die BSE als eine progressive Degenerationskrankheit des ZNS bei Rindern definiert und zu den TSE gez�hlt wurde, ist 1990 auch bei britischen Hauskatzen eine TSE aufgetreten. Als Ursprung dieser Felinen Spongiformen Enzephalopathie (FSE) wird genauso wie f�r die bei verschiedenen Wildwiederk�uern aufgetretenen TSE die BSE des Rindes verantwortlich gemacht.

Diese Tiere sollen sich durch Futtermittel infiziert haben, die entweder kontaminiertes Rindfleisch oder aber kontaminierte Fleisch-oder Knochenmehle enthielten. Auch bei in Zoos gehaltenen Strau�en sollen TSE bereits aufgetreten sein, die sich sich durch tiermehlhaltiges Tierfutter infiziert haben sollen. Bereits im Jahre 1990 ist aufgrund dieser Feststellungen im schottischen Edinburgh die britische CJD-�berwachungsstelle (CJD-Surveillance Unit) eingerichtet worden (Will et al 1996), die alle abweichende, auff�lligen oder verd�chtigen F�lle der CJK festhalten und untersuchen sollte.

Das Robert-Koch-Institut (RKI) und das Bundesinstitut f�r gesundheitlichen Verbraucherschutz (BgVV) hatten in einer gemeinsamen wissenschaftlichen Stellungnahme das Bundesgesundheitsministerium bereits 1993 darauf hingewiesen, dass eine �bertragung der BSE unter geeigneten Bedingungen auch auf den Menschen m�glich sein k�nnte. Im Jahre 1996 ver�ffentlichten die beiden Institute diese Stellungnahme, um eben diesem Verdacht Nachdruck zu verleihen.
Damit schlossen sich die deutschen Wissenschaftler der Meinung der britischen Kollegen und des "Spongiformen Enzephalopathy Advisory Committee" (SEAC) an. Die SEAC ist ein Gremium, bestehend aus Experten, das die britische Regierung bei der Einsch�tzung und beim Vorgehen der BSE ber�t.

Der Zusammenhang zwischen der vCJK und der BSE
Die r�umliche und zeitliche Korrelation von BSE und vCJK in Gro�britannien lie�en den Verdacht aufkommen, dass ein Zusammenhang zwischen der BSE und dem Verzehr von Rindfleisch besteht.

Inzwischen gibt es aufgrund epidemiologischer Untersuchungen, verschiedenster Forschungsarbeiten und der nachweislichen, sehr gro�en �hnlichkeit der histopathologischen Ver�nderungen beider Krankheiten, kaum noch einen Zweifel, dass es sich bei der vCJK um ein infekti�ses Geschehen handelt, das im Zusammenhang mit der BSE des Rindes steht (BSE-Inquiry Report, Will 1999).
Vergleicht man das neuropathologische L�sionsprofil sowie die Inkubationszeit von mit Hirngewebe der vCJK und der BSE intrazerebral inokulierten M�usen, stellt man fest, das es identisch ist (Hill et al 1997). Auch die Strukturen der BSE-Erregers und des vCJK-Erregers scheinen nahezu vollst�ndig �bereinzustimmen, zumindest erbringt dieses Ergebnis die Analyse im Western Blot (Collinge et al 1996). Makaken, denen BSE-erregerhaltiges Material intrazerebral inokuliert wurde, entwickeln ZNS-Ver�nderungen, �hnlich denen der vCJK. Auch die physikalisch-chemischen Eigenschaften der bei beiden Krankheiten gefundenen Prionen, lassen einen Zusammenhang wahrscheinlich erscheinen. Das PrPres der vCJK Patienten unterscheidet sich im Glykolisierungsmuster nach Proteinase-K-Behandlung von dem der CJK und �hnelt stattdessen dem Muster, das bei BSE-�bertragung auf M�use entsteht.

Als Infektionsquelle werden haupts�chlich BSE-kontaminiertes Rindfleisch und Rindfleischprodukte angesehen (BSE-Inquiry-Report), es kommen aber auch Arzneimittel, Nahtmaterialien, mangelhaft sterilisierte Operationsbestecke, Organ- oder Bluttransfusionen in Betracht.

Sieht man die M�glichkeit einer menschlichen Infektion und anschlie�ender vCJK-Erkrankung mit dem "BSE-Erreger" des Rindes als Faktum an, muss grunds�tzlich von dem �berwinden der Artenbarriere ausgegangen werden.

Der Weg der Prionen nach oraler Aufnahme vom Magen-Darm-Trakt zum Zentralnervensystem ist noch nicht restlos gekl�rt, m�glicherweise gibt es unterschiedliche Wege. Im Tierversuch vermehren sich die Prionen nach der Aufnahme aus dem Darm zun�chst im lymphoretikul�ren System (z.B. in Lymphknoten und der Milz); so sind bei der vCJK Prionen lange vor Ausbruch der klinischen Krankheit in Milz, Lymphknoten, Mandeln und Blinddarmwurmfortsatz nachweisbar. Der weitere Weg in das Gehirn l�uft vermutlich �ber die peripheren Nerven des Verdauungstraktes, ein weiterer Weg �ber das Blut bzw. bestimmte Blutzellen ist jedoch nicht ausgeschlossen.

Im Gehirn setzen die Prionen einen Prozess in Gang, der zu einer massiven Vermehrung von fehlgefaltetem Prionprotein und dessen Ablagerung im Gewebe f�hrt. In der Folge gehen Nervenzellen zugrunde. Die CJK hat eine lange Inkubationszeit, d.h. es vergehen Jahre bis Jahrzehnte von der Infektion bis zum Auftreten der ersten Krankheitserscheinungen. Bei der Empf�nglichkeit f�r die vCJK scheint auch eine genetische Veranlagung eine Rolle zu spielen. Menschen, die an einer bestimmten Stelle des Prionproteins bestimmte Aminos�uren tragen, scheinen f�r die Infektion empf�nglicher zu sein oder fr�her zu erkranken.

vCJK-Statistik und Prognose
Weltweit sind bisher (Stand: 2010) weltweit 219 F�lle der vCJK beim Menschen bekannt. Dabei entfallen 219 F�lle auf Gro�britannien, 25 auf Frankreich, f�nf aus Spanien und vier wurden in Irland diagnostiziert. Eine sehr geringe Fallzahl lag in den Niederlanden, den USA, Portugal, Italien, Kanada, Japan und Saudi-Arabien vor. In Deutschland ist bisher kein vCJK-Fall nachgewisen worden. In den meisten F�llen handelt es sich bei den Betroffenen um Personen, die sich in den 90er Jahren l�ngere Zeit in Gro�britannien aufgehalten haben. Prognosen �ber die Zahl der in Zukunft zu erwartenden Opfer oder den Trend der weiteren epidemischen Entwicklung sind aufgrund der noch geringen Fallzahlen mit gro�en Unsicherheiten behaftet. Zu viele Faktoren sind unbekannt, wie die Inkubationszeit, Zeitpunkt der Erregeraufnahme oder Erregermenge, die zur Erkrankung f�hrt. Ihren H�chstwert erreichte die Anzahl der j�hrlichen Todesf�lle durch vCJK-Infektionen in Gro�britannien im Jahr 2000. Damals starben 28 Menschen an der Prioneninfektion. Seitdem ist ein kontiuierlicher R�ckgang verzeichnet worden. Die zuletzt dokumentierten Todesf�lle entfallen auf die Jahre 2008 mit einem und 2009 mit drei F�llen.

Aber auch in der Deutschland k�nnen Erkrankungsf�llen nicht ausgeschlossen werden. Die Wahrscheinlichkeit f�r vCJK-Infektionen in Deutschland d�rfte in direktem Zusammenhang zur Menge verzehrter BSE-erregerhaltiger Nahrungsmittel stehen. Zur retrospektiven Absch�tzung dieser Gef�hrdung in Deutschland m�sste laut dem Robert-Koch-Institut (RKI) untersucht werden, welche Nahrungsmittel in den letzten 20 Jahren potenziell BSE-erregerhaltig waren.

In diesem Zeitraum lag eine BSE-Exposition der Bev�lkerung vor durch:
- Importe von Rindern bzw. Rindfleischprodukten aus UK von 1980-1996,
- entsprechende indirekte Importe aus UK �ber Drittl�nder,
- Importe aus anderen EU-L�ndern mit eigener BSE-Problematik
- unerkannte BSE-infizierte Rinder in Deutschland selbst.

N�heres �ber die TSE beim Menschen sowie �ber die Epidemiologie und Schutzma�nahmen finden Sie auf dem Infoblatt des Robert Koch-Instituts.

DAS VERMEINDLICHE RISIKO

Das Risiko bestimmter Lebensmittel
Der derzeitige Stand der Wissenschaft geht davon aus, dass eine gastrointestinale BSE-Infektion �ber erregerhaltige Nahrung auch beim Menschen m�glich ist. Daher ist es unbedingt zu verhindern, dass der Verbraucher mit BSE-infiziertem oder kontaminiertem Ausgangsmaterial in Kontakt kommt oder dieses in die Nahrungskette gelangt. Bislang konnte der Erreger, das Prion, nicht in Muskelfleisch und in der Milch nachgewiesen werden. Dagegen wurden sehr unterschiedliche Konzentrationen in den sogenannten Risikomaterialien (SRM), zu denen u.a. das ZNS, die Milz und Teile von Kopf und Darm geh�ren, festgestellt. Obwohl diese SRM bei der Schlachtung entfernt und unsch�dlich beseitigt werden, besteht bei der Schlachtung von Rindern dennoch die M�glichkeit der Verunreinigung von genusstauglichen Teilen. Hierbei handelt es sich um eine sekund�re Verunreinigung von Lunge, Herz und der Oberfl�che der Skelettmuskulatur durch den Kontakt mit dem ZNS. Diese beruhen insbesondere auf den angewendeten T�tungs- und Zerlegemethoden. Die �nderung der T�tungsmethoden k�nnen hier teilweise Abhilfe schaffen, w�hrend die Paravertebralganglien bei der Zerlegung bislang ein unl�sbares Problem darstellen.

Bislang konnten keine kl�renden Erkenntnisse �ber die Erregerdosis gewonnen werden. Allerdings soll die Infektiosit�t kontaminierter Nahrungsmittel w�hrend der Darmpassage um das 1000-fache abnehmen.

Getroffene und noch ausstehende Ma�nahmen im Verbraucherschutz
Folgende Ma�nahmen sind getroffen worden, um den Menschen k�nftig vor einer BSE-Infektion zu bewahren:

1. Kontrollierte Tiermehl-freie F�tterung der Rinder,
2. Unverwechselbare, r�ckverfolgbare Kennzeichnung der Tiere und des gewonnenen Fleisches von der Geburt bis in die Ladentheke,
3. Neurologisch / klinische Untersuchung / BSE-Schnelltest,
4. vollst�ndige Elimination der Risikomaterialien,
5. Kontrolle der Fleischerzeugnisse auf die Inhalte und auf ZNS-Bestandteile.

Handlungsbedarf besteht nach Ansicht von Professor Goetz Hildebrandt von der FU Berlin dagegen bei

1. Weiterbildungsprogrammen einschlie�lich Dokumentationspflicht f�r Personen, die in der "Rinderkette" arbeiten,
2. der F�rderung der angewandten Risikoanalyse,
3. der Forschung in den Themen Wild, tierische Fette und Blutplasma/ Trockenplasma,
4. der Entwicklung eines Monitoring f�r den Nachweis von ZNS und Seperatorenfleisch
5. der Intensivierung der tier�rztlichen �berwachung im Sinne einer longitudinalen integrierten Qualit�tssicherung
6. der Vernetzung der einzelnen �berwachungsinstitutionen,
7. bei der Beibehaltung staatlicher Kontrollorgane.


DIE NEUE VARIANTE DER CREUTZFELDT- JAKOB - KRANKHEIT

Allgemeines
Die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) geh�rt zu den Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien (TSE) des Menschen. TSE werden aufgrund ihrer Pathogenese auch als Prionenkrankheiten bezeichnet.
Seit Ende 1995 sind in Gro�britannien, etwas sp�ter auch in Frankreich, mehrere sporadische F�lle der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK, CJD) bei sehr jungen Menschen aufgetreten (Bateman et al 1995, Britton et al 1995, Chazot et al 1996). Das Auftreten der CJK bei so jungen Menschen war sehr ungew�hnlich und fiel daher bereits bei bei so wenigen F�llen auf, da die CJK normalerweise erst bei Personen in einem Alter zwischen 55 und 75 Jahre vorkommt. Au�erdem hatte das Auftreten der BSE- Epidemie und die aus Forschungsarbeiten gewonnenen Erkenntnisse bereits 1990 dazu gef�hrt, dass eine strengere �berwachung aller CJK-F�lle und eventuelle Unregelm��igkeiten vermerkt wurden (Will 1993). Dar�ber hinaus unterschieden sich diese Krankheitsf�lle von denen der "normalen" sporadischen CJK durch einen l�ngeren Krankheitsverlauf und ein ver�ndertes histopathologisches Bild. Es wurden n�here Untersuchungen dieser F�lle sowie der zuvor als sporadisch eingestufte F�lle eingeleitet. Noch im Jahre 1996 war die Exsistenz einer neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit gesichert, bei der ein Zusammenhang mit der BSE des Rindes vermutet wurde. Diese Vermutung wurde durch die zeitliche sowie histopathologische �bereinstimmung zwischen den beiden spongiformen Enzephalopathien gest�tzt (Will et al 1996, 1999), sowie auch die bislang alleinige Exsistenz dieser der vCJK in Gro�britannien, wo die BSE in einem bislang einzigartigen Ausma� aufgetreten ist.

Die Inzidenz
Die vCJD ist nach ihrer Entdeckung im Jahre 1995 in Gro�britannien heute bereits in mehreren L�ndern innerhalb und au�erhalb Europas diagnostiziert worden, die meisten vCJK-F�lle sind allerdings bisher in Gro�britannien aufgetreten. Hier gibt es derzeit (Stand: 2010) 172 vCJK-Opfer beiden Geschlechts. Aber auch in Frankreich, Hongkong, Italien und Irland sind bereits Opfer dieser neuen Variante zu beklagen. Weltweit traten bisher 219 F�lle auf. Die betroffenen Personen sind, im Vergleich mit Betroffenen der sporadischen CJK, sehr viel j�nger. Das Alter der Opeer variiert zwischen 16 und 48 Jahren.

Das Krankheitsbild der vCJK
Am Anfang der Erkrankung stehen starke Stimmungsschwankungen, Depressionen, Angstzust�nde, Apathie, Schlafst�rungen, Verhaltens�nderungen und psychiatrische St�rungen im Vordergrund. Auch Dys�sthesie ist oft diagnostizierbar. Meist geht dem Besuch bei einem Allgemeinmediziner eine psychatrische Behandlung voraus. Sp�ter k�nnen Gangataxien und Sensibilit�tsst�rungen wahrgenommen werden. Die Patienten klagen �ber Schluckbeschwerden und persistierende Schmerzen im Gesicht und in den Gliedern. Zu einem sp�teren Zeitpunkt sind neben einer progressiven Demenz Myoklonien und Bewegungsst�rungen zu beobachten. Die Patienten sterben nach 7,5 bis 35 Monaten, die durchschnittliche Krankheitsdauer liegt bei 14 Monaten (Zeidler et al. 1997a, 1997b).

Neuropathologie
Neuropathologisch weisen alle F�lle der vCJK ein stark �bereinstimmendes und einzigartiges histopathologisches Muster auf, welches zuvor bei anderen Formen der CJK nicht beobachtet werden konnte.
Die f�r die Kuru, eine infekti�se TSE bei Menschen in Neuguinea in den 50er Jahren, typischen Ablagerungen, auch "floride" Plaques oder Amyloid-Plaques genannt, k�nnen histopathologisch auch bei der vCJK in der Rinde von Gro�- und Kleinhirn nachgewiesen werden. Bei der sporadisch auftretenden CJK kommen diese nur in max. 5 % der F�lle vor. Dagegen sind sie von der Scrapie der Schafe und von der BSE des Rindes bekannt.
Immunhistochemisch lassen sich umfangreiche PrP-positive Ablagerungen innerhalb der Plaques, im Neuropil und in der Nachbarschaft von Vakuolen nachweisen. Neben den weitgestreuten spongiformen Ver�nderungen der Gehirnsubstanz (Stamm- und Basalganglien, Thalamus, Kleinhirn, weniger im Gro�hirn), l�sst sich eine Nervenzelldegeneration und eine Astrogliose diagnostiziert.

Die neuropathologischen Befunde bei der vCJK stimmen sehr mit denen der BSE des Rindes �berein, wenn auch Amylois-Plaques bei der BSE sehr viel seltener auftreten. Auch weisen experimentell mit BSE oder vCJK infizierte M�use sowie andere Spezies signifikante �hnlichkeiten in der Histopathologie des Gehirns auf.

Labor und Diagnose
Die Laborwerte von Blut, Urin und Liquor der Patienten sind stets normal, bisher sind keine Anzeichen immunologischer Markern oder Akute-Phase-Proteine entdeckt worden (John Collinge. In: Prion Diseases 1997). Auch das vielfach bei der sporadischen CJK nachweisbare Protein 14-3-3, das den Untergang von Neuronen kennzeichnet, ist hier nicht nachweisbar.

Das EEG zeigt bei vCJK Patienten nicht die charakteristischen pseudoperiodischen triphasischen Komplexe, wie sie bei der sporadischen Form der CJK zu beobachten sind (Zeidler et al 1997). Gelegentlich ist ein hoher Ausschlag im Thalamus und den Basalganglien auszumachen.

Anhand der Genanalyse des Prionproteingens der Opfer konnte festgestellt werden, dass es sich dabei �berwiegend um Personen handelt, die homozygot f�r die Aminos�ure Methionin in Codon 129 sind. Auch f�r im Codon 129 f�r Valin homozygote Menschen scheinen f�r eine vCJK-Erkrankung pr�disponiert zu sein .

Die Diagnose der vCJK kann endg�ltig erst nach dem Tod des Patienten gestellt werden. Daf�r ist der Nachweis der PrP-positiven Ablagerungen im Gehirn notwendig.

Zuvor kann eine Verdachtsdiagnose anhand des Alters und bestimmter diagnostischer Kriterien ausgesprochen werden.


DIE CREUTZFELDT-JAKOB-KRANKHEIT

Allgemeines
Im Jahre 1920 wurde diese Erkrankung des zentralen Nervensystems erstmalig von dem Kieler Neurologe H.G. Creutzfeldt beschrieben. Ein Jahr sp�ter berichtete auch der Hamburger Neurologe A.M. Jakob von Krankungen mit sehr �hnlicher Symptomatik und bemerkenswerten anatomischen Befunden. Im Jahre 1922 wurde dan der Begriff Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK, CJD) gepr�gt. Dieser umfasste anf�nglich eine recht heterogene Sammlung von zerebralen degenerativen Erkrankungen. Im Jahre 1968 ist von Gibbs et al der Nachweis der �bertragbarkeit der CJK erbracht worden.

Die Inzidenz
Die klassische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) geh�rt zu den Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien (TSE) des Menschen (TSE). TSE werden aufgrund ihrer Pathogenese auch als Prionenkrankheiten bezeichnet. Die CJD tritt genauso wie die �brigen beim Menschen bekannten TSE sehr selten auf. Die weltweite j�hrliche Inzidenz liegt bei 0,5-1,0 Fall pro einer Million.

Formen der CJK
CJK tritt bei beiden Geschlechtern gleichm��ig, in einem Alter zwischen 55 und 75 (60- 65) Jahren und haupts�chlich (85 %) sporadisch (= aus ungekl�rter Ursache) auf (Brown et al 1987). Etwa 10 % der beobachteten CJK-F�lle werden dagegen autosomal dominant vererbt. Das verantwortliche Gen ist auf Chromosom 20 lokalisiert. Die Mutation (Iwabuchi et al 1994) betrifft dabei das Gen, welches das an der Pathogenese beteiligte Prion-Protein (PrPc) codiert (Owen 1989).
Au�erdem sind noch einige F�lle der erworbenen CJK bekannt. Hierbei sind die Opfer iatrogen infiziert worden (Will and Matthews 1982). Bekannt sind �bertragungen dieser Art durch ungen�gend sterilisierte chirurgische Instrumente, Gehirnelektroden, Transplantationen von Dura Mater (Nisbet et al 1989) und Cornea (Duffy et al 1974) sowie durch von Leichen gewonnene Wachstumshormone aus der Hypophyse (Gibbs 1985 , Brown 1988). Bei allen F�llen einer iatrogenen �bertragung scheint der Genotyp der Patienten f�r die Erkrankung von Bedeutung zu sein. Die Homozygotie des Kodons 129 scheint entweder eine Pr�disposition f�r eine CJK-Erkrankung darzustellen oder aber heterozygote Menschen sind weniger empf�nglich (Collinge 1991). 90 % der bekannten iatrogenen waren homozygot. Auch f�r die sporadische Form der CJK wird eine Pr�disposition f�r homozygote Menschen vermutet (Petchanikow et al 2001, Palmer 1991). Eine Infektion durch den Kontakt von Mensch zu Mensch wird ausgeschlossen.

Das Krankheitsbild Sehr charakteristisch f�r die klassische CJK ist die auf eine lange Inkubationszeit folgende, schnell einsetzende und schnell voranschreitende progressive multifokale Demenz, die meist mit einem Myoklonus einhergeht.
Zu Anfang kennzeichnen Depressionen, Ged�chnisverlust, leichte L�hmungserscheinungen, Zittern in Armen, Beinen oder des Kopfes und Lese- sowie Sprachschwierigkeiten das Krankheitsbild. Im weiteren Verlauf verst�rken sich zum einen diese Symptome, zum anderen kommen unkoordinierte Bewegungen und Bewegungsst�rungen hinzu, blitzartige Muskelzuchungen und -starre sowie immer st�rker werdende Schluckbeschwerden. Teilweise bestimmen epileptische Anf�lle das Krankheitsbild. Im Endstadium verfallen die Patienten in eine Art Demenz, die mit absoluter Kontaktunf�higkeit des Patienten mit der Umwelt schlie�lich zum Tode f�hrt (Informationen des Robert-Koch-Instituts 1997).
Der Tod des Patienten tritt nach zwei bis acht Monaten der Tod ein. 70 % der Opfer sterben nach drei Monaten Krankheitsverlauf.

Labor und Diagnose
Die Laborwerte von Blut, Urin und Liquor der Patienten sind stets normal, bisher sind keine Anzeichen immunologischer Markern oder Akute-Phase-Proteine entdeckt worden (John Collinge.In:Prion Diseases 1997). Allerdings l�sst sich oft aus dem Liquor der Patienten ein spezielles Protein nachweisen (Protein 14.3.3), das bei Patienten mit sporadischer CJD eine diagnostische Sensitivit�t von 96% und eine Spezifit�t von 99% aufweist (Aksamit 2001). Auch der Nachweis eines C-reaktiven Proteins sowie von Interleukin 6 (IL-6) im Plasma stellt einen vielversprechenden Ansatz einer in vivo Diagnose bei CJD dar (Volkel et al 2001).
Unter dem EEG zeigen die Patienten eine charakteristische pseudoperiodische "Scharfe-Wellen" (Sharp-Wave) Aktivit�t (Zerr et al 2000).

Neuropathologie
Neuropathologisch wird die CJK anhand spongiformer Ver�nderungen in der Gehirnsubstanz, einer Nervenzelldegeneration, einer Astrogliose und dem immunhistochemischen Nachweis von Protease-resistenten Prion-Protein (PrPsc) diagnostiziert. Amyloid-Plaques treten �blicherweise bei der klassischen CJK nicht auf.


WEITERE TSE

Neben der sehr selten auftretenden "alten oder klassischen" Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), die entweder spontan aus ungekl�rter Ursache auftritt, iatrogen erworben wurde oder aber erblich bedingt ist und der vCJK, kommen beim Menschen noch das Gerstmann-Str�ussler-Scheinker-Syndrom (GSSS) und die Fatale Famili�re Insomnie (FFA) als erblich bedingte spongiforme Enzephalopathien vor. Die Kuru ist dagegen eine erworbene, infekti�se TSE, die als Folge eines Stammesrituals der Fore in Neuguinea besonders bei Frauen und Kindern auftrat, die Teile von Verstorbenen einschlie�lich ihrer Gehirne verzehrten. (Siehe dazu auch "TSE")